Efeitos miocárdicos da Endotelina-1 na insuficiência cardíaca

Abstract

A presente dissertação teve como principal objectivo esclarecer os efeitos intrínsecos da ET-1 na regulação da função miocárdica em corações saudáveis e na presença de IC induzida experimentalmente. O estudo foi levado a cabo em coelhos brancos Neo-Zelandezes saudáveis (Grupo Controlo) e com IC induzida pela doxorrubicina (1mg/kg, iv, 2 vezes por semana, durante 8 semanas; Grupo IC). A função cardíaca foi avaliada in vivo e in situ através de estudos ecocardiográficos e hemodinâmicos, respectivamente. Os efeitos miocárdicos de doses crescentes de ET-1 (0,1; 1 e 10 nM) foram avaliados in vitroem músculos papilares isolados do ventrículo direito do Grupo IC e do GrupoControlo na presença de: (i) endotélio endocárdico (EE) intacto, (ii) EE danificado, (iii) NG-Nitro-L-Arginina (L-NNA; inibidor da síntase de NO) e(iv) Indometacina (INDO; inibidor da ciclooxigénase). A avaliação ecocardiográfica e hemodinâmica demonstrou um compromissosignificativo da função ventricular dos animais do Grupo IC em comparaçãocom os do Grupo Controlo. No Grupo Controlo com EE intacto, a ET-1 promoveu efeitos inotrópicos e lusitrópicos positivos dependentes da dose.Estes efeitos mantiveram-se na ausência de EE, na presença de L-NNA e de INDO. No que respeita às propriedades diastólicas verificou-se um aumento significativo da distensibilidade miocárdica após a adição de ET-1 na presença de EE intacto. Este efeito foi abolido na ausência do EE, na presença de L-NNA ou de INDO e no Grupo IC. Demonstrou-se que a ET-1 exerce, além dos conhecidos efeitos sobre a função sistólica, um aumento da distensibilidade diastólica do miocárdio, dependente da libertação endotelial de NO e deprostaglandinas e que se encontra atenuado na IC.

ABSTRACT: The main goal of the present dissertation was the study of the intrinsic effects of ET-1 in the regulation of myocardial function in healthy hearts and inexperimentally-induced heart failure. This study was carried out in healthy New Zealand white rabbits (Control Group) and diseased rabbitstreated with Doxorubicin (1mg/kg, intravenously twice a weekly for 8 weeks, DOX-HF Group). Cardiac function was evaluated in vivo and in situ by ecocardiographic and hemodynamic studies, respectively. The myocardial effects of ET-1 (0.1, 1, 10nM) were tested in vitro in papillary muscles from the DOX-HF group and from the Control Group in the presence of: (i) intact endocardial endothelium(EE); (ii) damaged EE; (iii) NG-Nitro-L-Arginine (L-NNA; NO synthase inhibitor);and (iv) Indomethacin (INDO; cyclooxigenase inhibitor). The ecocardiographic and hemodynamics studies revealed a significant impairment of the ventricular function in DOX-HF Group, in comparewith Control Group. In the presence of an intact EE, ET-1 promoted concentration-dependent positive inotropic and lusitropic effects that were maintained after damaging the EE, in the presence of L-NNA or INDO and in the DOX-HF Group. ET-1 reduced resting tension at the end of the isometric twitch(increased diastolic distensibility) in muscles with intact EE, effect that wascompletely abolished after damaging EE, in the presence of L-NNA or INDO or in the DOX-HF Group. This study demonstrated that the increase in myocardialdistensibility induced by ET-1 is absent in HF and is dependent of NO and prostaglandin release.