Synthesis and evaluation of novel pyrazole derivatives for cytotoxic activity

Abstract

The growing number of cancer patients worldwide has led the scientific community to strengthen research efforts in this field. The development of novel drug candidates for cancer treatment has been largely studied. Among these, pyrazoles derivatives are a promising class for their wide range of pharmacological activities, including antitumoral action. This work describes the preparation of (E)-3(5)-(2-hydroxyphenyl)-4-styryl-1H-pirazole derivatives, either by glycosylation reactions or by the formation of ruthenium trithiacyclononane complexes. The new compounds aim at having antitumoral activity. Full characterization of the compounds is carried out by NMR 1D (1H and 13C) and 2D (HSQC, HMBC, COSY and NOESY) spectroscopies and by mass spectrometry. The new ruthenium-pyrazoles are also studied by infrared spectroscopy. Whenever appropriate, the purity of the synthesized compounds is evaluated by melting point measurements. The compounds are evaluated against a gastric cancer cell line (AGS) and against a lung fibroblast cell line (MRC-5) to roughly assess their selectivity. The most potent compound is the ruthenium complex with the pyrazole having a -para-OCH3 substituted styryl. This compound features an IC50 value of 18.3 μM against the cancer cell line AGS and an IC50 value of 62.2 μM on the healthy cell line MRC-5. Furthermore, the selectivity of this complex with this ligand is higher in comparison to that of ligand alone

O número crescente de pessoas afetadas mundialmente pelo cancro tem levado a comunidade científica a ampliar os esforços de pesquisa nesta área. O desenvolvimento de novos fármacos com potencial aplicação no tratamento do cancro tem sido amplamente estudado. Os pirazóis e os seus derivados são uma classe promissora devido ao seu variado espectro de atividades, que inclui a ação anticancerígena. Neste trabalho são preparados derivados de uma família de (E)-3(5)-(2-hidroxifenil)-4-estiril-1H-pirazóis através de reações de glicosilação ou pela formação de complexos de coordenação de ruténio tritiaciclononano, com o objetivo de obter novos compostos com ação citotóxica contra células tumorais. Os compostos sintetizados são caracterizados recorrendo a técnicas espetroscópicas de RMN 1D (1H e 13C) e 2D (HSQC, HMBC, COSY e NOESY), espectrometria de massa e espectroscopia de infravermelho no caso dos complexos de ruténio. Sempre que possível, a pureza dos compostos foi ainda avaliada através da determinação do ponto de fusão. Os compostos sintetizados são avaliados contra uma linha celular de cancro do estômago (AGS) e contra uma linha celular saudável de fibroblastos do pulmão (MRC-5), de modo a averiguar tangencialmente a sua seletividade. Dos compostos sintetizados, o mais potente é o complexo de ruténio contendo o ligando pirazol com um grupo metoxilo na posição -para- do estirilo. Este composto apresentou um IC50 de 18.3 μM contra a linha celular tumoral AGS e um IC50 de 62.2 μM contra a linha celular saudável MRC-5. A inserção do ligando no complexo de ruténio melhorou a seletividade quando comparada com o ligando isolado