Neuregulin-1 effects in metabolic changes induced by pulmonary arterial hypertension

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic rare disease, characterized by increased pulmonary vascular resistance (PVR) with progressive overload and remodelling of the right ventricle (RV), that eventually leads to right ventricular heart failure (RVHF). These derangements arise from a metabolic switch from glucose oxidation towards glycolysis, the Warburg effect, affecting glucose metabolism at the systemic level. The neuregulin-1 (NRG1), a protein that has been shown to play beneficial effects on PAH and RV hypertrophy, has also been associated with the regulation of glucose metabolism given its role in modulating the expression of glucose transporters (GLUTs). In this study we aimed to evaluate the effect of rhNRG1 chronic treatment on glycolysis pathway genes expression in the RV and skeletal muscle in a monocrotaline (MCT)-induced PAH animal model and in chronic hypoxia/Sugen5416 model that also reproduces key pathophysiological features from human PAH. We have found that RV GLUT1 and GLUT4 mRNA expression is altered in PAH and was similar between the MCT and hypoxia/Sugen5416 animal models, being this related with the development of RV hypertrophy (RVH). However, the treatment with rhNRG1 only attenuated GLUTs expression toward normal values in MCT-induced PAH model. The expression of GLUT1 and GLUT4 is correlated with cardiac markers of disease, while the glycolytic pathway genes are correlated with the morphophysiological changes resulting from the development of PAH in MCT model. From the analysis of some glycolytic pathway genes, we conclude that beyond GLUTs, several genes are related, not only with the Warburg effect, but also with the disease progression. We also found that the treatment with rhNRG1 attenuated the changes in some glycolytic pathway genes, resulting in an improvement of glucose metabolism. The glucose tolerance evaluation revealed that the animals with PAH from both models are insulin resistant and that the treatment with rhNRG1 regulated systemic glucose concentration in both animal models. In conclusion, the therapeutic effects of NRG1 in experimental PAH may be due, in part, to the regulation of metabolic changes associated with PAH progression and RV dysfunction, which were reflected in the reversion of the ventricular phenotype of the disease.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença crónica rara, caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) com sobrecarga progressiva e remodelagem do ventrículo direito (VD), o que pode levar à insuficiência cardíaca do ventrículo direito (ICVD). Estas perturbações surgem na sequência de uma alteração metabólica na oxidação da glicose, um processo designado por efeito de Warburg, que afeta o metabolismo da glicose a nível sistémico. A neuregulina-1 (NRG1), uma proteína que demonstrou ter efeitos benéficos na hipertrofia do VD causada pela HAP, está também associada à regulação do metabolismo da glicose dado seu papel na modulação da expressão dos transportadores de glicose (GLUTs). Neste estudo, o nosso objetivo tinha por base a avaliação do efeito do tratamento crónico com rhNRG1 na expressão de genes da via da glicólise no VD e em músculo esquelético num modelo animal de HAP induzida por monocrotalina (MCT) e num um modelo crónico de hipoxia/Sugen5416, que reproduz algumas das principais características fisiopatológicas da HAP humana. Verificamos que a expressão de mRNA do GLUT1 e do GLUT4 no VD está alterada na HAP e que se demonstrou semelhante entre os modelos animais MCT e hipoxia/Sugen5416, estando relacionada com o desenvolvimento de hipertrofia do VD (HVD). No entanto, o tratamento com rhNRG1 apenas atenuou a expressão dos GLUTs para valores próximos aos normais no modelo de HAP induzida por MCT. Enquanto que a expressão do GLUT1 e do GLUT4 está correlacionada com marcadores cardíacos da doença, os genes da via glicolítica demonstraram estar correlacionados com as alterações morfofisiológicas resultantes do desenvolvimento da HAP no modelo MCT. A partir da análise de alguns genes da via glicolítica, concluímos que, para além dos GLUTs, alguns genes estão relacionados, não só com o efeito de Warburg, mas também com a progressão da doença. Verificamos também que o tratamento com rhNRG1 atenuou as alterações de expressão em alguns genes da via glicolítica, resultando numa melhoria do metabolismo da glicose. A avaliação da tolerância à glicose revelou que os animais com HAP de ambos os modelos são resistentes à insulina e que o tratamento com rhNRG1 regulou a concentração sistémica de glicose em ambos os modelos animais. Em conclusão, os efeitos terapêuticos da NRG1 na HAP experimental podem dever-se, em parte, à regulação das alterações metabólicas que estão associadas à progressão da HAP e à disfunção do VD, e que se refletiram na reversão do fenótipo ventricular da doença.