Survivin and Smac/DIABLO: role of apoptosis in experimental PAH

Abstract

Pulmonary hypertension (PH) is a multifactorial, progressive disease, characterized by vasoconstriction, pulmonary vascular remodelling and thrombosis in situ, which lead to augmentation of pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance, culminating in right heart failure and ultimately in dead. Pulmonary vascular remodelling, which is one of the major contributors to the development and progression of PH, is characterized by excessive cellular proliferation and reduced apoptosis. However, little is known about the molecular mechanisms underlying this imbalance. So, the present work aimed to study the contribution of apoptosis to the pathogenesis of PAH, through the analysis of cardiac and pulmonary expression of survivin and Smac/DIABLO along hemodynamic and morphometric alterations in an animal model of monocrotaline (MCT)-induced PAH. Results showed that cardiomyocytes were hypertrophied 7 days after MCT injection, preceeding hemodynamic alterations which were only present at day 21. Seven days after MCT administration, survivin overexpression was notorious in the ventricles and progressively increased throughout the development of MCT-induced PAH. On the other hand, although increased 7 days after MCT injection, lung survivin expression progressively decreased between the two days. The upregulation of Smac/DIABLO observed in lung, right and left ventricles 7 days after MCT administration, progressively decreased with the disease progression. In conclusion, data suggest that a deregulation in the balance between survivin and smac/DIABLO might be related with pulmonary vascular remodelling and cardiomyocytes hypertrophy in response to apoptotic stimuli.

A hipertensão pulmonar (HP), é uma doença multifactorial e progressiva, caracterizada pela vasoconstrição, remodelação vascular pulmonar e trombose in situ, com consequente aumento da pressão arterial pulmonar e da resistência vascular pulmonar, frequentemente culminando na insuficiência cardíaca direita e morte. A remodelação vascular pulmonar, um dos principais contribuintes para o desenvolvimento e progressão da HP, é caracterizada por uma proliferação celular excessiva e uma reduzida apoptose. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares subjacentes a este desequilíbrio. Assim, o presente trabalho teve como objetivo principal a avaliação da contribuição da apoptose na patogénese da HAP, através da análise da expressão cardíaca e pulmonar da survivina e do Smac/DIABLO e a sua associação às alterações hemodinâmicas e morfométricas. Para o efeito utilizou-se um modelo animal de HAP induzida por administração de monocrotalina (MCT). Os resultados demonstraram que os cardiomiócitos se encontravam hipertrofiados 7 dias após a injeção de MCT o que precedeu as alterações hemodinâmicas que se verificaram apenas ao dia 21. Sete dias após a administração de MCT observou-se sobreexpressão de survivina nos ventrículos, tendo esta aumentado progressivamente com a doença. A nível pulmonar, embora sobreexpressa ao dia 7, a expressão de survivin diminuiu com o desenvolvimento da doença. Apesar de sobreexpressa nos ventrículos e no pulmão 7 dias após injeção de MCT, a expressão do Smac/DIABLO diminuiu progressivamente com a HAP. Em conclusão, os resultados sugerem que a desregulação das vias de sinalização nas quais intervêm a survivina e o Smac/DIABLO está relacionada com a remodelação vascular pulmonar e a hipertrofia dos cardiomiócitos em resposta a estímulos apoptóticos.