Estudo de preparações de ferro para administração intravenosa

Abstract

Introdução: A deficiência de ferro é um dos problemas nutricionais mais comuns no Mundo. Ao longo dos anos, o ferro intravenoso tem-se tornado o tratamento de eleição para a recuperação dos níveis de ferro e para estimular a eritropoiese em casos de deficiência de ferro severa. Os produtos comercialmente disponíveis partilham a mesma composição e estrutura no núcleo de ferro mas diferem na composição da cobertura carbohidratada e nas suas propriedades físicas (tamanho da nanopartícula, aglomeração) e químicas (comportamento em condições de dissolução, valência do ferro do núcleo), o que confere diferenças substanciais no comportamento farmacológico, e fundamentalmente na sua eficácia e segurança. Contudo, esta relação não esta bem compreendida. Objectivo: Caracterização das propriedades físico-químicas dos quatro produtos de ferro intravenoso disponíveis no Reino Unido (Cosmofer ®, Venofer®, Ferinject® e Monofer®) e estabelecer uma relação entre essas propriedades e a sua eficácia e segurança. Métodos: O perfil de dissolução de cada produto foi determinado por um ensaio de dissolução lisosómica que foi desenvolvida para simular a dissolução lisosómica de ferro nanoparticulado intravenoso. O estudo da aglomeração das nanopartículas foi determinado por ‘particle sizing’ e por ‘zeta potential’ em soluções que simularam as condições no soro. A fase mineral foi determinada por XRD e a valência do ferro do Venofer® foi estudada por voltametria linear. Resultados e discussão: Todos os produtos apresentaram sinais de aglomeração em condições fisiológicas, mas, entre eles, o Venofer apresentou a mais forte evidência de aglomeração, tanto em soro bovino fetal como em solução de cálcio e fosfato. Venofer exibiu, igualmente, a maior labilidade de ferro, enquanto que o Ferinject® revelou o comportamento menos lábil. O Ferinject® foi o único material a demonstrar carga positiva na sua superfície em suspensão aquosa, e o único que apresentou akaganeite como sendo a fase mineral presente no núcleo de ferro enquanto que o Cosmofer e o Monofer demostraram um perfil mais amorfo. Com a voltametria linear, um conteúdo ferroso maior do que o férrico foi inicialmente detectado no Venofer mas após a correcção da deposição da espécie ferrosa na superfície do eléctrodo, a espécie férrica foi a única a ser detectada. Conclusão: A metodologia estudada permitiu o estudo dos diferentes comportamentos dos produtos estudados em termos de labilidade de ferro, da relação entre a diminuição do tamanho da partícula e do aumento da amorficidade do núcleo com a facilidade e rapidez de disponibilização de ferro e com a consequente maior incidência de reacções anafilactóides após administração. Cargas positivas na superfície das nanopartículas poderão incrementar a afinidade com o fosfato sanguíneo, o que justifica os vários relatos de hipofosfatemia associado à administração de Ferinject. As fortes evidências de aglomeração verificadas com o Venofer aliadas à sua baixa robustez comprovam a sua formulação de ‘iron sucrose’ como a mais preocupante do ponto de vista da segurança. Apesar dos resultados não tao clarificadores quanto à valência do ferro no Venofer, a voltametria linear tem potencial para poder estudar a dissolução das nanopartículas de uma forma mais progressiva e com menos variabilidade.

Introduction: Iron deficiency is one of the most common nutritional deficiencies worldwide. Over the years, intravenous iron has become the preferred iron repletion and erythropoiesis treatment to severe iron deficiency. The intravenous iron products available commercially share the same core chemistry but differ in the composition of the carbohydrate shell, as well as, in physical (particle size, agglomeration) and chemical (dissolution performance, iron valence of the core) properties, which makes them vary substantially in pharmacological behavior, and ultimately, in the efficacy and safety profile. However, this relationship is not well understood. Aim: Perform a physicochemical characterization of the four IV iron products available in the UK (Cosmofer ®, Venofer®, Ferinject® and Monofer®) and establish a relationship between these properties and their efficacy and safety. Methods: The dissolution performance of each IV iron material was determined by a lysosomal dissolution assay which was developed to mimic the lysosomal dissolution of nanoparticulated IV iron. The nanoparticle agglomeration was determined by particle sizing assays in serum mimetic solutions, and by zeta potential. The mineral phase of the iron core of the nanoparticles was determined by XRD, and the ferrous/ferric presence in Venofer® was studied by linear voltammetry. Results and discussion: The four products revealed signs of nanoparticle agglomeration when in physiological conditions but, of these, Venofer exhibited the strongest evidence for agglomeration, in both fetal bovine serum and in a simple calcium and phosphate solution. Venofer also presented the highest iron lability whereas Ferinject had the least labile behavior. Ferinject was also the only material with positive surface charge when in a water suspension and with akaganeite as the mineral phase in the iron core, while Monofer and Cosmofer resembled a more amorphousness mineral phase. Indications of greater ferrous iron content than ferric were initially detected in Venofer but after the correction of the ferrous deposition in the electrode, the ferric specie became exclusive. Conclusion: The methodology developed allowed the study of the different behaviors of the four studied products in terms of iron lability, the relationship of the decrease of particle size and the increase of amorphousness with the ease and quickness of iron mobilization and bioavailability, and with the consequent higher incidence of anaphylactoid type reactions after administration. Positive surface charges might increase the affinity to serum phosphate, which justify the commonly reported hypophosphatemia associated to the administration of Ferinject. The strong evidences of agglomeration with Venofer and its poor robustness makes the iron sucrose material the most concerning in safety matters. Although the uncertain results regarding the iron valence of Venofer, linear voltammetry has the potential to assess the nanoparticulate dissolution more progressively and reliably.