Síntese e reatividade de benzo-e pirroloporfirinas

Abstract

O trabalho descrito nesta dissertação envolve estudos de funcionalização de uma pirrolo[3,4-b]porfirina através de reações do tipo cicloadição [4+2]. A metodologia de cicloadição usada permitiu sintetizar duas grandes famílias de compostos: benzoporfirinas e 1,3-dioxopirroloporfirinas. Este documento é composto por três partes distintas. Na primeira parte são tecidas considerações gerais sobre síntese, propriedades e aplicações de porfirinas. Na segunda parte é apresentado o trabalho desenvolvido no âmbito de síntese e reatividade de benzoporfirinas. Numa primeira fase é feita uma revisão bibliográfica sobre síntese de benzoporfirinas e ftalimidas, uma vez que o trabalho prático descrito apresenta compostos contendo estas duas unidades estruturais. Numa segunda fase é descrito o trabalho desenvolvido para a obtenção de uma benzoporfirina derivatizada com uma unidade de ácido ftálico fundida em posições β-pirrólicas, partindo da reação de Diels-Alder entre uma N-metilpirrolo[3,4- b]porfirina e o acetilenodicarboxilato de dimetilo e posterior hidrólise básica do diéster obtido. Seguem-se os estudos que visaram a obtenção de um anidrido porfirínico a partir do ácido ftálico anterior. Esta plataforma sintética foi usada para diversas transformações com diferentes aminas. Destas reações resultaram diferentes unidades benzoporfirínicas, que serão descritas em pormenor. Face às distintas cores apresentadas pelos diferentes compostos sintetizados, foi ainda feita uma análise pormenorizada dos espectros de UV-vis de alguns dos compostos obtidos. Na terceira parte, é apresentado o trabalho realizado no âmbito da síntese de uma 1,3-dioxopirroloporfirina, partindo da reação de Diels-Alder entre a N-metilpirrolo[ 3,4-b]porfirina e oxigénio singleto (1O2). Primeiramente é feita uma revisão bibliográfica sobre o papel do 1O2 em síntese orgânica e sobre reações de oxidação de isoindóis, compostos possuindo uma analogia estrutural com pirroloporfirinas. Segue-se a descrição da síntese de uma N-metil1,3- dioxopirroloporfirina, em que se começa por apresentar a descrição sistemática de todas as experiências levadas a cabo no sentido de otimizar o rendimento do composto em questão, tirando partido da reação com 1O2. Seguidamente expõemse as diferentes abordagens conduzidas para proceder à funcionalização da 1,3- dioxopirroloporfirina obtida. São apresentadas reações de hidrólise e reações com diferentes aminas. As reações com aminas conduziram à formação de porfirina- 2,3-dicarboxamidas e posteriormente às 1,3-dioxopirroloporfirinas correspondentes. Também neste caso foi feita uma análise pormenorizada dos espectros de UV-vis da marioria dos derivados obtidos. De forma a avaliar a potencialidade de alguns dos macrociclos sintetizados em terapia fotodinâmica (PDT), são apresentados os ensaios biológicos de PDT in vitro conduzidos com alguns dos macrociclos sintetizados. Estes ensaios envolveram a avaliação da viabilidade celular após tratamento fotodinâmico, estudos de localização celular e morfologia.

The work described in this thesis involves studies on functionalization of a pyrrolo[3,4-b]porphyrin through [4+2] cycloaddition reactions. The used methodology allowed the synthesis of two major families of compounds: benzoporphyrins and 1,3-dioxopyrroloporphyrins. This document consists of three distinct parts. In the first part some general considerations about the synthesis, properties and applications of porphyrins are, made. The second part presents the work developed in the synthesis and functionalization of benzoporphyrins. It starts with a literature review on the synthesis of benzoporphyrins and phthalimides. Then the work carried out to get the benzoporphyrin template and subsequent functionalization of it until the attainment of a benzoporphyrin derivative functionalized with an anhydride function is described. This model compound was used in several reactions with different amines. The different colors displayed by the synthesized compounds, conducted to a detailed analysis of their UV-vis spectra. The third part presents the work performed for the synthesis of a 1,3- dioxopyrroloporphyrin. Initially a literature review on the role of singlet oxygen (1O2) in organic synthesis and oxidation reactions of isoindole derivatives, a compound having structural analogy with pyrroloporphyrins, is presented. Then a description of the synthesis of the 1,3-dioxopyrroloporphyrin, which starts by presenting a systematic description of all experiments carried out in order to optimize the yield of the mentioned compound. Then, different approaches led to the functionalization of the 1,3-dioxopyrroloporphyrin. Hydrolysis reactions are presented and also reactions with different amines leading to the formation of porphyrin-2,3-dicarboxamides and thereafter to the corresponding 1,3- dioxopyrroloporphyrins. A detailed analysis of the UV-vis spectra of all obtained derivatives was made. In order to evaluate the potential of some of the synthesized macrocycles in photodynamic therapy (PDT) several in vitro assays were carried out. These tests involved the assessment of cell viability after photodynamic treatment, studies of cellular localization and morphology.