Study of lipid alterations related with Alzheimer disease

Abstract

Alzheimer disease is characterized by defects in the signaling mediated by acetylcholine. Tacrine was used as acetylcholinesterase (AChE) inhibitor approved for the treatment of Alzheimer’s disease. However, tacrine treatment has some toxicological effects associated with mitochondrial dysfunction, ROS generation and lipid peroxidation. Deregulation in sphingolipid metabolism is also associated with establishment and progression of this disease. In this study, mass spectrometry was used to identify the membrane phospholipid profile of rats brain non-synaptic mitochondria, before and after treatment with tacrine and its analogues (samples T1 and T2). The results obtained with this study allowed us to understand that treatment with tacrine induces changes in mitochondrial phospholipid content, seems to increase the susceptibility to oxidation of mitochondrial PS, and affects mitochondrial bioenergetics. O tratamento com os análogos T1 e T2 parece induzir menores alterações nos parâmetros avaliados, quando em comparação com a tacrina. Treatment with T1 and T2 analogues seems to induce less change in evaluated parameters, comparing with tacrine. T1 analogue was shown to be the most efficient of all in its inhibitory capacity for AchE activity. This work contributes to a better understanding of the effects of tacrine in brain mitochondrial function, and to research of new tacrine analogues with more inhibitory efficiency and with lower toxicological effects. To better understand the changes in sphingolipid-induced oxidative stress, a possible process underlying Alzheimer's disease, we studied the oxidative modification of specific SM (d18:1/16:0), SPC (d18:1) and Cer (d18:1/18:0) induced by hydroxyl radical generated under conditions of Fenton reaction (H2O2 and Fe2+), using mass spectrometry. The results of this study allowed us to identify for the first time, several oxidation products produced during the oxidation of SM and SPC. This work contributes to a better understanding of the behavior of some sphingolipids under conditions of oxidative stress, important for its possible detection in biological systems.

A doença de Alzheimer é caracterizada por defeitos na sinalização mediada pela acetilcolina. A tacrina foi anteriormente utilizada como inibidor da acetilcolinesterase (AChE) aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer. Contudo, o tratamento com tacrina apresentava alguns efeitos tóxicos associados à disfunção mitocondrial, produção de ROS e peroxidação lipídica. Alterações no metabolismo de esfingolípidos também estão associadas com o desenvolvimento e progressão desta doença. Neste estudo, a espectrometria de massa foi utilizada para identificar o perfil fosfolipídico das membranas mitocondriais não-sinápticas de cérebro de ratos, antes e após o tratamento com a tacrina, e seus análogos (amostras T1 e T2). Os resultados obtidos com este estudo permitiu-nos perceber que o tratamento com tacrina induz alterações no conteúdo dos fosfolípidos mitocondriais, parece aumentar a susceptibilidade da PS mitocondrial à oxidação, e afecta a bioenergética mitocondrial. O tratamento com os análogos T1 e T2 parece induzir menores alterações nos parâmetros avaliados, quando em comparação com a tacrina. O análogo T1 mostrou ser o mais eficiente na capacidade de inibir a actividade da AchE. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão dos efeitos da tacrina na função mitocondrial cerebral, e para a pesquisa de novos análogos da tacrina, com mais eficiência inibitória e com menos efeitos toxicológicos. Para melhor compreender as alterações de esfingolípidos induzidas por stresse oxidativo, um possível processo subjacente à doença de Alzheimer, estudaram-se as modificações oxidativas específicas de SM (d18:1/16:0), SPC (d18:1) e Cer (d18:1/18:0) induzidas pelo radical hidroxilo gerado sob condições da reacção de Fenton (H2O2 e Fe2+), utilizando a espectrometria de massa. Os resultados obtidos com este estudo permitiram-nos identificar, pela primeira vez, vários produtos de oxidação produzidos durante a oxidação da SPC e SM. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão do comportamento de alguns esfingolípidos sob condições de stresse oxidativo, fundamental para a sua possível detecção em sistemas biológicos.