Biomarcadores no defeito cognitivo ligeiro e na doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer é a forma de demência mais comum no idoso, afectando cerca de 10% dos indivíduos com 65 anos. Considera-se que tenha uma origem multifactorial, sendo vários os factores que contribuem para a formação das placas senis, bem como das tranças neurofibrilares, características desta patologia. O diagnóstico baseia-se no exame clínico, testes neuropsicológicos e técnicas de imagiologia cerebral, sendo feito por exclusão de outras formas de demência de causa conhecida. O defeito cognitivo ligeiro (DCL) caracteriza-se pela ocorrência de défices cognitivos subtis mantendo-se, de uma forma geral, intactas a cognição e a realização de actividades da vida quotidiana. A identificação de um biomarcador seria útil não só para o diagnóstico destas patologias, mas também para o início e monitorização de uma terapêutica neuroprotectora, para o acompanhamento da progressão da doença e para a avaliação da população em risco para a doença. Assim, pretendeu-se com este trabalho identificar parâmetros inflamatórios, de stresse oxidativo e níveis de expressão de proteínas envolvidas na morte celular, a nível do sangue periférico, que permitissem diferenciar indivíduos cognitivamente saudáveis de indivíduos com doença de Alzheimer ligeira e DCL. Analisaram-se também polimorfismos genéticos na tentativa de identificar, não só marcadores entre grupos, como indicadores de susceptibilidade para a doença. Pretendeu-se também encontrar preditores de prognóstico da conversão do estadio de DCL para doença de Alzheimer, tendo para isso sido realizado um estudo longitudinal. Os resultados obtidos sugerem que na doença de Alzheimer existe um aumento da percentagem de monócitos a produzir citocinas pró-inflamatórias, o que poderá traduzir um estado inflamatório persistente nesta patologia. Neste contexto, os monócitos, mas não os linfócitos, poderão ser considerados bons alvos de estudo para o controlo da evolução de DCL para doença de Alzheimer. Os parâmetros de stresse oxidativo estudados revelaram um decréscimo das defesas antioxidantes nos grupos de doentes com uma activação evidente do ciclo do glutatião nestas doenças e um aumento significativo nos níveis de metabolitos do monóxido de azoto. Os polimorfismos genéticos estudados não revelaram diferenças significativas entre grupos, à excepção do genótipo da apolipoproteína E. Relativamente à totalidade dos parâmetros avaliados, o grupo DCL apresentou valores intermédios entre o grupo controlo e o grupo de doentes de Alzheimer, o que confirma que esta fase se situa entre o envelhecimento normal e a demência. A confirmação destes resultados, englobando um maior número de indivíduos e o seu acompanhamento ao longo do tempo por um período previsível de cinco anos, abrem novas perspectivas na identificação de biomarcadores da doença, que poderão ser úteis no diagnóstico e prevenção da demência de Alzheimer.

Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly, afecting about 10% of individuals with 65 years of age, and doubling it’s incidence for every 5 years. AD is thought to be a multifactorial disease, with several factors contributing to the formation of senil plaques and neurofibrilary tangles, pathological hallmarks of the disease. Diagnose is performed by clinical examination, neuropsychological tests and brain imaging, ultimately diagnose is made by exclusion of other known forms of dementia. Mild Cognitive Impairment (MCI) is characterized by the ocorrence of subtle cognitive impairments, generaly keeping intact cognition and ordinary daily activities. Identification of a biomarker would be useful in order to allow the beginning of neuroprotective therapy as early as possible, to monitor this treatment, to relate to the progression of the disease and to identify individuals who are at risk to develop the disease. The aim of this work was to identify peripheral markers of inflammation, oxidative stress and expression levels of cell death related proteins, in order to distinguish between AD, MCI and healthy individuals. Furthermore, genetic polimorphisms were also analysed in the atempt not only to identify genetic differences between these groups, but also to identify markers of susceptibility to the disease. In addition, we also intended to find markers of conversion from an MCI condition to AD, and in order to achieve this goal, we performed a logitudinal study. Our results suggest that in AD there’s an increase in the percentage of monocytes producing pro-inflammatory cytokines, what is in accordance with a persistent inflammatory state in this pathology. Being so, monocytes, but not lymphocytes, may be considered as good biological targets in the control of the evolution from MCI to AD. Oxidative stress results showed a decrease of antioxidant defenses in our patients groups, with a clear activation of the glutathione cycle, additionaly we also found a significant increase in the levels of nitric oxide metabolites in these groups. Genetic polymorphisms screened showed no differences between groups, with the exception of ApoE genotype, as previously described. When analysing all the results from this work, it is clear that MCI’s are in between the ones from AD and the ones from healthy controls, clearly showing that this condition is probably a transition phase between healthy aging and dementia. Confirmation of these results, using a larger sample series and with a duration of approximately 5 years, will probably allow the identification of suitable biomarkers, that may be of extreme importance in diagnose and prevention of AD.