Oral microbial and inflammatory signatures of chronic obstructive pulmonary disease

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) affects approximately 10% of the world's population and is currently considered the third leading cause of death worldwide. COPD is a chronic inflammatory condition of the lungs, highly heterogeneous and difficult to treat and manage, being punctuated by exacerbations, which are events of increased symptoms. In recent years, numerous studies have been conducted to understand and clarify the pathophysiological mechanisms of this disease, discover biomarkers, and propose effective strategies for disease management, such as pulmonary rehabilitation. Pulmonary rehabilitation is the most cost-effective, non-pharmacological intervention for COPD management. It is thought that the composition and abundance of lung microbiota are determined by the balance between microbial migration from the oral cavity/upper airways (microaspiration) and host elimination mechanisms (mucociliary clearance and alveolar macrophage patrol). Chronic lung inflammation impairs the elimination mechanisms, giving bacteria an exceptional opportunity to proliferate in the airways, forming a resident community. Airway microbiota has been implicated in the course and progression of COPD. Although oral microbiota has been pointed as the primary bacterial reservoir of the lower airways, the association between oral microbiota composition and COPD has been neglected. Therefore, the main objective of this thesis was to fill this gap in knowledge and uncover the oral microbial and inflammatory signatures of COPD and understand the interplay between oral microbiota and the immune system of people with COPD in stability, under the influence of pulmonary rehabilitation and during exacerbations. To achieve this, we conducted three pioneer studies, where we found that oral microbiota is significantly different between people with COPD and healthy individuals, showing promise for disease stratification and exhibiting signatures of disease severity and exacerbations, in stability. Additionally, we showed that the interaction between oral microbiota and the immune system contributes, at least in part, to the responsiveness to pulmonary rehabilitation in domains such as exercise capacity, dyspnoea during exercise, and symptoms reduction. Finally, we observed that oral microbiota displays consistent patterns of change associated with the onset of exacerbations and signatures of inflammatory responses that are activated during these periods of increased symptoms. These new findings validate the use of saliva for COPD assessment and highlight the significant role played by oral microbiota, especially by genus Prevotella, in the context of this disease, emphasizing the potential of non-invasive sampling and making a significant contribution to the field of chronic respiratory diseases. Taken together, our results provide a foundation for future research on new microbiota-based therapies and personalized medicine, with the promise of revolutionizing COPD management strategies. The limitations of the studies and the need for validation and further investigation underscore the heterogeneity and complexity of COPD and the importance of exploring multiple facets of the disease to develop effective interventions and treatments.

A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) afeta cerca de 10% da população mundial e é atualmente considerada a 3ª principal causa de morte a nível global. A DPOC é uma doença inflamatória crónica dos pulmões, muito heterogénea e difícil de tratar e gerir, sendo pontuada por períodos de agravamento dos sintomas denominados de exacerbações. Nos últimos anos, foram conduzidos inúmeros estudos para perceber e clarificar os mecanismos pato-fisiológicos desta doença, desvendar biomarcadores e propor estratégias eficazes para a sua gestão, como a reabilitação respiratória. A reabilitação respiratória é a terapia não farmacológica mais custo-efetiva para a gestão da DOPC. Pensa-se que a composição e abundância da microbiota dos pulmões é determinada pelo equilíbrio entre a migração microbiana da boca/vias aéreas superiores (microaspiração), e os mecanismos de eliminação do hospedeiro (depuração mucociliar e patrulha de macrófagos alveolares). A persistência de inflamação pulmonar prejudica os mecanismos de eliminação, conferindo às bactérias uma oportunidade excecional de proliferação nas vias aéreas formando-se uma comunidade residente. A microbiota das vias aéreas tem sido implicada na trajetória e progressão da DPOC, e embora a microbiota oral seja apontada como o principal reservatório bacteriano das vias aéreas inferiores, a associação entre a composição da microbiota oral e a DPOC tem sido negligenciada. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi preencher esta lacuna do conhecimento científico e desvendar as assinaturas microbianas e inflamatórias orais da DPOC, e perceber as interações entre a microbiota oral e o sistema imunitário desta população em estabilidade, sob o efeito da reabilitação respiratória e durante as exacerbações da doença. Para isso desenvolvemos três estudos pioneiros, onde percebemos que a microbiota oral é significativamente diferente entre pessoas com COPD e indivíduos saudáveis, é promissora para estratificar a doença e exibe, em estabilidade, assinaturas de gravidade da doença e exacerbações. Adicionalmente, mostrámos que a interação entre a microbiota e o sistema imunitário, contribuí pelo menos em parte, para a responsividade à reabilitação respiratória, em domínios como a capacidade para o exercício, dispneia durante o exercício e diminuição dos sintomas. Por último, observámos que a microbiota oral exibe padrões de mudança consistentes associados ao início das exacerbações e assinaturas das respostas inflamatórias que são ativadas durante estes períodos de aumento dos sintomas. Estas novas descobertas validam o uso de saliva para avaliação da DPOC e sublinham o papel significativo desempenhado pela microbiota oral, principalmente o género Prevotella, no contexto desta doença, enfatizando o potencial da amostragem não invasiva e constituindo um contributo fundamental para o campo das doenças respiratórias crónicas. Em conjunto os nossos resultados fornecem uma base para investigações futuras sobre novas terapias baseadas na modulação da microbiota e medicina personalizada, com a promessa de revolucionar as estratégias de gestão da DPOC. As limitações dos estudos e a necessidade de validação e investigação adicional realçam a heterogeneidade e complexidade da DPOC, e a importância de explorar múltiplas facetas da doença para desenvolver intervenções e tratamentos eficazes.