Development of flexible backing layers for microneedle support suitable for transdermal applications

Abstract

The microneedle technology offers an attractive strategy for transdermal drug delivery and promises to revolutionize the field of drug delivery and disease treatment systems in both human and veterinary medicine. This justifies the continued and growing interest in developing this type of system for an increasing number of applications. Generally, microneedle devices consist of a microneedle array attached to a substrate where both parts are made of the same material. These microneedles systems with a rigid backing layer have several disadvantages, limiting an adequate performance of the device such as: increased discomfort for the patient, non-adaptation to skin deformities, increased difficulty in penetrating the microneedles and keeping them well inserted in the skin, and difficult application in areas of skin with greater curvature, discarding its application in these areas. In order to overcome this problem, this work aimed to develop a hybrid microdevice containing apatite cement microneedles supported in a flexible polymeric backing layer suitable for transdermal drug delivery applications and presenting a quality adhesion at the ceramic-polymer interface. With the focus on achieving this purpose, the main objective of this dissertation was to develop flexible adhesives with properties suitable for microneedles support. Various backing layers were developed through the mixing of different parts of various Soft Skin Adhesives. From all the mixtures, only one showed suitable rheological, mechanical, density and swelling parameters, emerging as a potential candidate for the flexible backing layer. A microdevice was developed where apatite calcium phosphate cement-based microneedles were supported in the developed backing layer and the results showed the need of some optimization, given the mechanical and performance features obtained by the compressive and ex vivo testing of the microdevice, respectively. The optimization process consisted in the addition α-TCP to the flexible backing layer. The addition of 5 wt% of the calcium phosphate relative to the weight of the polymeric mixture improved the stiffness of the backing layers and did not compromise its mechanical nor rheological properties. Although some further research and optimization is required to validate them as options for this biomedical area, the developed microdevice presents great potential to be used in transdermal drug delivery applications. In parallel, artificial skin pads were developed from a platinum cure silicone, with the intent of being validated as skin models for insertion testing for the developed microdevices. The artificial skin pads were developed by mixing different compositions of a three part platinum cure liquid silicone. These were not validated as skin models, but a preliminary approach showed the possibility to develop an artificial skin pad using the silicone and Parafilm® as dermis and epidermis layers, respectively.

As microagulhas apresentam-se como uma tecnologia que oferece uma estratégia para a entrega terapêutica de fármacos por via transdérmica, e promete revolucionar os ramos da entrega terapêutica e do tratamento de doenças, tanto na medicina humana como na veterinária. É assim justificável o contínuo e crescente interesse em desenvolver este tipo de sistemas para um número crescente de aplicações. Geralmente, um dispositivo de microagulhas consiste numa matriz de microagulhas suportadas por um substrato, onde ambas as partes são feitas do mesmo material. Este tipo de sistema de microagulhas com um suporte rígido apresenta várias desvantagens, limitando o seu adequado desempenho, tais como: aumento do desconforto para o paciente, a não adaptação às deformações da pele, o aumento da dificuldade de penetração das microagulhas e da sua permanência na pele, e a dificuldade de colocação em áreas da pele com maior curvatura, descartando a sua aplicação nestas zonas. De modo a contornar este problema, este trabalho teve como motivação o desenvolvimento de um microdispositivo híbrido contendo microagulhas cimentícias apatíticas porosas suportadas num substrato flexível, apresentando uma boa adesão na interface cimento-polímero e adequado para aplicações em administração transdérmica de fármacos. Com este propósito em mente, o principal objetivo desta dissertação foi o desenvolvimento de substratos flexíveis com propriedades adequadas para o suporte de microagulhas. Para isso, foram desenvolvidos vários substratos através da mistura de diferentes partes de vários Soft Skin Adhesives. De todas as misturas feitas, apenas uma mostrou propriedades reológicas e mecânicas, densidade e inchamento adequados, surgindo assim como um potencial candidato para o substrato flexível. Foi então obtido um microdispositivo com microagulhas apatíticas fixas ao substrato selecionado. As características mecânicas e de desempenho desse microdispositivo, obtidas através de ensaios à compressão e inserção ex vivo, respetivamente, indicaram a necessidade de alguma otimização. O processo de otimização consistiu na adição de pó de α-fosfato tricálcico (α−TCP, precursor do cimento apatítico) à composição desenvolvida do substrato flexível. A adição de 5 wt% de α−TCP à massa da mistura polimérica, melhorou a rigidez do substrato e não comprometeu as suas propriedades mecânicas nem reológicas. Embora seja necessária ainda alguma investigação e otimização para a sua validação como opção viável neste ramo biomédico, o dispositivo desenvolvido apresenta um enorme potencial para ser usado em aplicações de administração de fármacos por via transdérmica. Em paralelo, modelos de pele artificiais foram desenvolvidos através de um silicone com cura catalisada por platina, com a intenção de ser validada como um modelo de pele para a inserção dos microdispositivos desenvolvidos. Estes foram desenvolvidos através da mistura de diferentes componentes de um silicone líquido composto por três partes. Embora a sua validação como modelos de pele não tenha sido conseguida, um estudo preliminar mostrou a possibilidade de desenvolver um modelo de pele artificial utilizando o silicone e Parafilm® para mimetizar as camadas da derme e epiderme, respetivamente.