Drug repurposing as an alternative in prostate cancer treatment

Abstract

Prostate cancer is the third most diagnosed cancer worldwide, and the second cause of cancer death in men. The currently available treatments are not always effective and may be associated with undesired side effects. There has been intense research to find more effective treatments. Among the different approaches being tested, drug repurposing emerges as an interesting alternative since it uses clinically studied and already approved drugs available in the market for a new clinical use. There are different potential drugs that may be potentially useful. In this sense, the goal of this study was to test the potential application of a β-blocker (carvedilol), a selective serotonin reuptake inhibitor (sertraline), a norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (bupropion) and an antimetabolite drug (5-fluorouracil), alone or in binary mixtures, on cancer treatment. Thus, the prostate cancer cell line (22Rv1) as well as the normal prostate cell line (PNT-2) were submitted to different concentrations of the drugs, carvedilol (0.1, 1, 5, 10, 20, 50, 75 and 100μM), sertraline (0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 40 and 60μM), bupropion (1, 10, 50, 100, 200, 300, 400 and 500μM), 5-fluorouracil (0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 30 and 50μM) and cell viability was assessed by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) assay after exposures of up to 72h. Overall, the tested conditions demonstrated the ability of the drugs to induce toxic effects and allowed the estimation of lethal concentrations (LCx). The cancer cell line demonstrated a higher sensitivity toward sertraline, bupropion and 5-fluorouracil and higher resistance to carvedilol when compared to the normal prostate cell line. Data from combined exposures conditions highlights the potential value of the use of 5-fluorouracil with sertraline supporting that drug repurposing of these pharmaceuticals may be a valuable approach in prostate cancer treatment, providing initial data that may be valuable for clinical tests. Combined exposures of carvedilol with sertraline hydrochloride indicate that the intake of both pharmaceuticals is not recommended, providing valuable data from a clinical standpoint.

O cancro da próstata é o terceiro mais diagnosticado no mundo, e a segunda causa de morte por cancro em Homens. Os tratamentos atualmente disponíveis nem sempre são efetivos e podem estar associados a efeitos secundários indesejados. Por estes motivos tem sido feita uma investigação intensa na tentativa de encontrar tratamentos mais eficazes. Entre as alternativas estudadas, a reproposição de medicamentos surge como uma alternativa interessante uma vez que utiliza medicamentos clinicamente estudados e aprovados, disponíveis no mercado e tenta dar-lhes uma nova utilização clínica. São várias as alternativas existentes no que toca aos tipos de medicamentos que podem ser utilizados. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi de testar a utilização de um β-bloqueador, um inibidor da recaptação seletiva de serotonina (sertralina), um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina (bupropiona) e um anti metabolito (5-fluorouracil), individualmente ou em combinações binárias no tratamento de cancro. Para isso, a linha normal da próstata PNT-2 e a linha de cancro da próstata 22Rv1 foram expostas a diferentes concentrações de carvedilol (0.1, 1, 5, 10, 20, 50, 75 e 100μM), sertralina (0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 40 e 60μM), bupropiona (1, 10, 50, 100, 200, 300, 400 e 500μM), 5-fluorouracil (0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 30 e 50μM) e a viabilidade celular avaliada através da utilização de um ensaio de viabilidade celular utilizando brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio (MTT) após períodos de exposição de até 72 horas. De uma forma geral, as condições testadas demonstraram a capacidade de os medicamentos induzirem efeitos tóxicos e foi possível estimar concentrações letais (LCx). A linha cancerígena demonstrou ser mais sensível à sertralina, ao 5-fluorouracil e à bupropiona, e mais resistente ao carvedilol quando comparada com a linha normal. Os dados relativos às exposições combinadas realçam o potencial valor terapêutico da combinação 5-fluorouracil com sertralina e suportam a utilização destes medicamentos como uma abordagem valiosa no tratamento do cancro da próstata, fornecendo dados iniciais que podem ser relevantes para testes clínicos. A exposição combinada de carvedilol com sertralina também revelou ser interessante e indica que a utilização mútua destes medicamentos não é recomendada, contribuindo assim com informação para o perigo de prescrição médica aos pacientes de ambos os medicamentos.