Metallodrugs with antibacterial activity and their incorporation into nanocellulose membranes for wound healing applications

Abstract

Wounds have a significant impact on society, not only on those who suffer from them but also on the health care system. Moreover, wounds do not always follow the expected healing process. The incidence of complications, such as infections, can inhibit wound healing and increase the cost of health care. Therefore, wound dressings emerge as a possible solution since they are crucial in promoting wound healing. In an increasingly environmentally conscious society, biopolymers-based wound dressings are becoming more eminent because of their abundance, renewable character, exudates’ absorption capacity, and non-citotoxicity. Cellulose is an example of a widely studied polysaccharide, being increasingly used in wound healing applications. In particular, bacterial cellulose (BC) has a unique morphology and unique physicochemical, mechanical, and biological properties. In addition, BC can be modified and functionalized in order to have better performances. Moreover, bacterial cellulose has a nanofibrillar structure that provides ideal conditions for wound healing, and BC-based materials can act as drug delivery systems due to their ability to incorporate and release bioactive molecules. On the other hand, antibiotic resistance is one of the biggest threats to global health since it is reducing the ability to treat common infectious diseases. Metallodrugs with antibacterial activity emerge as a possible alternative to antibiotics. These pharmacologically active metal complexes display new properties and might have enhanced biological activity due to the synergistic combination between the ligands and the metal. Besides, metallodrugs possess different geometries and threedimensional structures that are generally associated with higher clinical success rates. Thus, the main goals of this work were to synthesize and characterize metallodrugs with antibacterial activity, and to incorporate them into BC membranes for wound healing applications. Hence, this work included the synthesis and characterization of cobalt(II), copper(II), nickel(II), and zinc(II) complexes of levofloxacin and ciprofloxacin, in the presence and absence of N-donor ligands. All fourteen complexes characterized exhibited antibacterial activity against Staphylococcus aureus. One of them was successfully incorporated into BC membranes, increasing their thermal stability. A rapid release profile, suitable for topical administration, was obtained. Therefore, this work serves as a good starting point for the scientific community, but it also might be a future solution for a problem that affects millions of people.

As feridas têm um impacto significativo na sociedade, não só nos pacientes, como também no sistema de saúde. Além disso, nem sempre seguem o processo de cicatrização esperado. A incidência de complicações, como infeções, pode inibir a sua cicatrização e aumentar o custo dos cuidados de saúde. Neste sentido, os curativos surgem como uma possível solução, uma vez que são cruciais para promover a cura e o tratamento de feridas. Numa sociedade cada vez mais consciente dos problemas ambientais, os curativos à base de biopolímeros estão a tornar-se cada vez mais eminentes devido à sua abundância, carácter renovável, capacidade de absorção de exsudados e nãocitotoxicidade. A celulose é um exemplo de um polissacarídeo amplamente estudado, sendo cada vez mais utilizada na cicatrização de feridas. Em particular, a celulose bacteriana possui propriedades físico-químicas, mecânicas e biológicas únicas. Além disso, pode ser modificada e funcionalizada de modo a possuir melhores desempenhos. A estrutura nanofibrilar da celulose bacteriana proporciona condições ideais para a cicatrização de feridas, e pode ser usada como sistemas de libertação de fármacos, uma vez que possui capacidade de incorporar e libertar moléculas bioativas. Por outro lado, a resistência aos antibióticos é uma das maiores ameaças à saúde global, visto que reduz a capacidade de combater doenças infeciosas comuns. Neste sentido, os metalofármacos com atividade antibacteriana surgem como uma possível alternativa aos antibióticos. Estes complexos metálicos farmacologicamente ativos exibem novas propriedades e podem ter atividade biológica melhorada devido à combinação sinérgica dos ligandos com o centro metálico. Além disso, os metalofármacos possuem geometrias e estruturas tridimensionais únicas que geralmente estão associadas a elevadas taxas de sucesso clínico. Deste modo, os principais objetivos deste trabalho eram sintetizar e caracterizar metalofármacos com atividade antibacteriana, e incorporá-los em membranas de celulose bacteriana para aplicação em cicatrização de feridas. Assim, este trabalho incluiu a síntese e caracterização de complexos de cobalto(II), cobre(II), níquel(II) e zinco(II), com levofloxacina ou ciprofloxacina, na presença ou ausência de ligandos dadores de N. Os catorze complexos caracterizados exibiram atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus. Um dos complexos foi incorporado com sucesso em membranas de celulose bacteriana, aumentando a sua estabilidade térmica. Foi ainda obtido um perfil de libertação adequado para administração tópica. Portanto, este trabalho não só é um bom ponto de partida para a comunidade científica, como também se pode tornar numa solução para um problema que afeta milhões de pessoas.