Non-selective beta-blockers as potential coadjutants for prostate cancer treatment

Abstract

Prostate cancer is the third most diagnosed type of cancer worldwide and the fifth leading cause of death in men. Currently, available treatments are not always effective. For this reason, new forms of treatment need to be explored, which may include the use of medications, already clinically available, for the treatment of other diseases, such as β-blockers. The present study aimed to explore the effects of various β-blockers and pharmaceuticals typically used in the treatment of prostate cancer on prostate cancer cell lines (22Rv1, LNCaP and PC3) and on a normal prostate tissue cell line (PNT-2). For this purpose, selected lines were exposed, up to 72 h, to a range of concentrations (10-250 or 0.1-100 μM) of non-selective β-blockers (propranolol and carvedilol), β1 blockers (metoprolol and atenolol), a cytostatic drug used in chemotherapy (cisplatin) and a drug that blocks the androgen receptor, used in hormonal therapy (flutamide) with cell viability assessed after the exposure period, using 3-(4,5- dimethylthiazol-2 -yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). The results obtained reveal that selected non-selective β-blockers as well as cytostatic drugs showed a cytotoxic effect in all cell lines, while the β1-blockers tested did not significantly alter cell viability, in the range of concentrations tested. Of the cell lines tested, 22Rv1 was the most sensitive to propranolol, carvedilol, and cisplatin, with the PC3 line showing the lowest sensitivity to the drugs tested. Based on the results of the individual exposures, the 22Rv1 (the most sensitive line), PC3 (the least sensitive line), and PNT-2 (the normal cell line) lines were subjected to a combined exposure of propranolol and cisplatin or propranolol and flutamide or cisplatin and flutamide in order to assess the potential β-blocker interaction with cytostatic compounds, in order to assess their potential application in combined treatments. Overall, the combined exposures revealed concentration-dependent interactions between cytostatic drugs and propranolol. Among the tested combinations, propranolol with cisplatin is the most promising for the treatment of this cancer.

O cancro de próstata é o terceiro tipo de cancro mais diagnosticado em todo o mundo e a quinta causa de morte relacionada com cancro em homens. Atualmente, os tratamentos disponíveis nem sempre são eficazes. Por esse motivo, torna-se imprescindível explorar novas formas de tratamento que podem incluir o uso de medicamentos, já disponíveis clinicamente, para o tratamento de outras doenças, como os β-bloqueadores. O presente estudo teve como objetivo explorar os efeitos de vários β-bloqueadores e medicamentos tipicamente usados no tratamento do cancro da próstata em linhas celulares deste cancro (22Rv1, LNCaP e PC3) e numa linha celular de tecido normal da próstata (PNT-2). Para este efeito, as linhas selecionadas foram expostas, até 72 h, a uma gama de concentrações (10-250 ou 0,1-100 μM) de β-bloqueadores não seletivos (propranolol e carvedilol), bloqueadores β1 (atenolol e metoprolol), um medicamento citostático usado em quimioterapia (cisplatina) e um medicamento que bloqueia o recetor androgénico, usado em terapia hormonal (flutamida), sendo a viabilidade celular avaliada após o período de exposição, com recurso ao 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). Os resultados obtidos revelam que os β-bloqueadores não seletivos selecionados bem como os citostáticos apresentaram efeito citotóxico em todas as linhas celulares, enquanto os β1-bloqueadores testados não alteraram significativamente a viabilidade celular, na gama de concentrações testada. Das linhas celulares testadas, 22Rv1 foi a linha mais sensível ao propranolol, carvedilol e cisplatina sendo a linha PC3 a que apresentou menor sensibilidade aos fármacos testados. Com base nos resultados das exposições individuais, as linhas 22Rv1 (a linha mais sensível), PC3 (a linha menos sensível) e PNT-2 (a linha celular normal) foram submetidas a uma exposição combinada de propranolol e cisplatina ou propranolol e flutamida ou cisplatina e flutamida, de forma a avaliar a potencial interação do β-bloqueador com os compostos citostáticos, de forma a avaliar a sua potencial aplicação em tratamentos combinados. De uma forma geral, as exposições combinadas revelaram interações dependentes da concentração entre os fármacos citostáticos e o propranolol, sendo dentro das combinações testadas, a de propranolol com a cisplatina a mais promissora para o tratamento deste cancro, abrindo novas perspetivas para o combate desta patologia.