Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10773/29247
Title: Effects of the acute and chronic exposures to simvastatin and clofibric acid in Danio rerio
Other Titles: Efeitos das exposições aguda e crónica a sinvastatina e ácido clofíbrico em Danio rerio
Author: Rebelo, Daniela Fonseca Costa
Advisor: Nunes, Bruno
Correia, Alberto Teodorico Rodrigues Moura
Keywords: Fish
Antihyperlipidemic
Reproductive disruptors
Biomarkers
Histology
Zebrafish
Defense Date: 16-Dec-2019
Abstract: Lipid-regulating drugs are one of the most prescribed medications around the world, to control human cholesterol levels, to more than 20 million patients. Due to their wide usage, pharmaceuticals can be discarded, metabolized and excreted into the environment, potentially affecting aquatic organisms. Despite this increasing use of lipid-regulating drugs, particularly simvastatin and clofibric acid, are not fully characterized and understood in terms of their potential toxicological effects at the environmental level, therefore being necessary to investigate them. Therefore, it emerges a new concern on their effects related to the potential environmental impact, particularly in the aquatic environment. This work intended to characterize the toxicity due to an acute (120 hours post-fertilization) and chronical (60 days) exposure to antihyperlipidemic drugs, namely simvastatin (92.45, 184.9, 369.8, 739.6 and 1479.2 ng L-1) and clofibric acid (10.35, 20.7, 41.4, 82.8 and 165.6 μg L-1), in the freshwater species of zebrafish (Danio rerio). The concentrations hereby selected were implemented in both exposures. The analysis of effects focused on the histological observation of tissues in individuals, concerning sex determination and maturation stages of gonads, behavior (small and large distance, total distance and swimming time), biomarkers of oxidative stress (superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase), biotransformation (glutathione S-transferases) and lipid peroxidation (thiobarbituric acid reactive substances). In terms of acute exposure, it was observed behavioral alterations in both compounds, simvastatin caused hyperactivity and clofibric acid provoked hypoactivity in all behavioral parameters. Moreover, it was observed a significant decrease in all biomarkers in individuals exposed to simvastatin from 184.9 to 1479.2 ng L-1, except for catalase, for which no significant differences were found. Glutathione peroxidase selenium-dependent activity also showed a significant increase at 92.45 ng L-1. On the other hand, in individuals exposed to clofibric acid, there was a significant increase in all biomarkers, typically from 41.4 to 165.6 μg L-1. However, in catalase and glutathione S-transferases, in the highest concentration, the activity was significantly decreased. This study suggests that the chronic exposure of Danio rerio to simvastatin and clofibric acid does not interfere with the sex ratio and maturation stages of individuals. As antioxidant defenses are important in terms of the capacity of the organism to overcome oxidative stress, along with effects in locomotion, it can affect the metabolism or even the survival of organisms. Therefore, further studies in terms of mode of action of these two compounds, including reproductive disruption effects in longer exposures, are required to observe and characterize the long-term effects of simvastatin and clofibric acid in the aquatic compartment and its organisms.
Os antihiperlipidémicos são dos fármacos mais prescritos no mundo para o controlo dos níveis de colesterol, a mais de 20 milhões de pacientes. Devido ao seu amplo uso, os fármacos podem ser descartados, metabolizados e excretados no ambiente, potencialmente afetando organismos aquáticos. Apesar desta ampla utilização de antihiperlipidémicos, particularmente a sinvastatina e o ácido clofíbrico, os seus potenciais efeitos toxicológicos ao nível ambiental não estão totalmente caracterizados e compreendidos, sendo assim necessário investigá-los. Portanto, surge uma nova preocupação quanto ao seu potencial impacto ambiental, particularmente no ambiente aquático. Este trabalho visa caracterizar a toxicidade decorrente da exposição aguda (120 horas pós-fertilização) e crónica (60 dias) a drogas antihiperlipidémicas, nomeadamente sinvastatina (92.45, 184.9, 369.8, 739.6 e 1479.2 ng L-1) e ácido clofíbrico (10.35, 20.7, 41.4, 82.8 e 165.6 μg L-1), na espécie de peixe de água doce peixe-zebra (Danio rerio). As concentrações selecionadas foram implementadas em ambas as exposições. A análise dos efeitos incidiu sobre a observação histológica de tecidos dos indivíduos, no que diz respeito à determinação do sexo e dos estádios de maturação das gónadas, comportamento (movimentos curtos e longos, tempo de natação e distância total de natação), e biomarcadores de stress oxidativo (superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase), biotransformação (glutationa S-transferases) e peroxidação lipídica (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico). No caso da exposição aguda, foram observadas alterações de comportamento em animais expostos a ambos os compostos, sendo que a sinvastatina originou hiperatividade e o ácido clofíbrico provocou hipoatividade em todos os parâmetros comportamentais. Para além disso, foi observada a inibição significativa em todos os biomarcadores em indivíduos expostos a sinvastatina em concentrações de 184.9 a 1479.2 ng L-1, exceto na catalase, parâmetro para o qual não foram reportadas diferenças significativas. A atividade da glutationa peroxidase selénio dependente também aumentou significativamente para níveis de 92.45 ng L-1. Por outro lado, em indivíduos expostos a ácido clofíbrico, houve um aumento significativo em todos os biomarcadores, geralmente em peixes expostos a concentrações de 41.4 a 165.6 μg L-1. No entanto, no caso da catalase e das glutationa S-transferases, na concentração mais elevada, a atividade diminuiu significativamente. Este estudo sugere que as exposições crónicas de Danio rerio a sinvastatina e ácido clofíbrico não interferem na proporção de sexo e nos estádios de maturação dos indivíduos. Como as defesas antioxidantes são importantes relativamente à capacidade do organismo no combate ao stress oxidativo, juntamente com efeitos a nível da locomoção, podem afetar o metabolismo ou até mesmo a sobrevivência dos organismos. Assim, terão de ser investigados o modo de ação destes dois compostos, incluindo os efeitos ao nível da disrupção reprodutiva em exposições mais prolongadas, de forma a observar e caracterizar os efeitos a longo-prazo da sinvastatina e do ácido clofíbrico no compartimento aquático e nos seus organismos.
URI: http://hdl.handle.net/10773/29247
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