The effect of amino acid imbalance in neuronal development

Abstract

Tryptamine is a non-canonical amino acid that can be obtained in the diet, by tryptophan decarboxylation or synthesized by the gut microbiota. The tryptamine acts at the level of enteric and central nervous systems, enabling bidirectional communication between the two systems (gut-brain axis). In the central nervous system, at physiological concentrations, acts as a modulator. However, at non-physiological concentrations it has a neurotoxic effect and induces protein aggregation. This protein aggregation results from the imbalance between tryptamine and tryptophan concentrations, which leads to inhibition of the enzyme tryptophanyl-tRNA synthetase (TrpRS). The objective of this thesis project is to study the effect of tryptamine in central nervous system neurons. For this, SH-SY5Y cells and rat embryonic hippocampal neurons were stimulated with different tryptamine concentrations. Tryptamine induced an accumulation of protein aggregates without compromising the viability of hippocampal neurons. Similar results were observed in SH-SY5Y cells, however in this case a dose-dependent effect was observed. In addition, tryptamine reduced the number of synaptic clusters. Together these results indicate that a prolonged imbalance of the tryptamine/ tryptophan ratio induces the formation and accumulation of protein aggregates in central nervous system neurons, altering neuronal function.

A triptamina é um aminoácido não-canónico que pode ser obtido através da dieta, pela descarboxilação do triptofano ou sintetizado pela microbiota intestinal. A triptamina está envolvida na regulação do sistema nervoso entérico e do sistema nervoso central, permitindo uma comunicação bidirecional entre estes dois sistemas (eixo intestino-cérebro). Em concentrações fisiológicas, no sistema nervoso central atua como um modulador. No entanto, em concentrações não fisiológicas tem um efeito neurotóxico e induz agregação proteica. Esta agregação proteica resulta do desequilíbrio entre as concentrações de triptamina e triptofano, que levam à inibição da enzima triptofanil-tRNA sintetase (TrpRS). O objetivo desta dissertação é estudar o efeito da triptamina em neurónios do sistema nervoso central. Para isso, estimularam-se com diferentes concentrações de triptamina células SH-SY5Y e neurónios do hipocampo de embrião de rato. Verificámos que a triptamina induziu a acumulação de agregados proteicos sem comprometer a viabilidade dos neurónios. Resultados semelhantes foram observados em células SH-SY5Y. No entanto, nesta linha celular o efeito foi dependente da concentração de triptamina. Além disto, a triptamina reduziu o número de sinapses. Todos estes resultados indicam que o desequilíbrio prolongado da proporção triptamina/ triptofano induz a formação e acumulação de agregados proteicos em neurónios do sistema nervoso central alterando assim as funções neuronais.