The interplay between human cytomegalovirus and peroxisomes: metabolism and membrane association with the endoplasmic reticulum

Abstract

Peroxisomes are organelles responsible for key cellular metabolic functions, such as β-oxidation of very long-chain fatty acids, phospholipid synthesis and cellular redox balance. Peroxisomes have also been described as signalling platforms on the RIG-I-like receptors antiviral pathway. Upon infection, viral RNA is released into the cytoplasm where it is recognized by RIG-I-like receptors, which at the surface of mitochondria and peroxisomes induce the activation of MAVS. MAVS activation leads to a signalling cascade that culminates with the production of interferons and interferons-stimulated genes. Peroxisomes establish interactions with several organelles to maintain cellular homeostasis. Peroxisomes rely on the endoplasmic reticulum for their biogenesis, and recently it was described that ACBD5, a peroxisomal protein known to mediate the import of lipids into peroxisomes, interacts with VAPB, an endoplasmic reticulum protein. In this work, we study the effect of cellular antiviral defence activation over the peroxisomes metabolic functions. Moreover, we unravel the influence of the interaction between peroxisomes and endoplasmic reticulum. Our results suggest that peroxisomal metabolic functions are not affected by the activation of the peroxisome-dependent antiviral signalling. Yet, we observe that ACBD5 absence, which impairs interaction between peroxisomes and endoplasmic reticulum and is related with the transference of lipids between both organelles, dampens the antiviral response. Future studies to confirm the role of peroxisomes metabolic function upon infection, as well as the effect of ACBD5 on the cellular antiviral response, particularly to the peroxisomes-mediated signalling, are proposed.

Os peroxissomas são organelos que desempenham funções metabólicas essenciais para as células, nomeadamente a β-oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, síntese de fosfolípidos, manutenção dos níveis celulares de espécies reativas de oxigénio. Os peroxissomas também foram descritos como plataformas de sinalização na via antiviral dos recetores RIG-I-like (RLR). Após infeção, o ARN viral é libertado para o citoplasma onde é reconhecido pelos recetores RLR, que na superfície das mitocôndrias e dos peroxissomas induzem a ativação da MAVS. A ativação da MAVS leva a uma cascata de sinalização que culmina com a produção de interferões e genes estimulados pelos interferões. Os peroxissomas estabelecem interações com diversos organelos para manter a homeostase celular. Uma destas interações inter-organelos é a relação com o retículo endoplasmático. Os peroxissomas dependem do retículo endoplasmático para a sua biogénese, e recentemente foi descrito que a ACBD5, uma proteína peroxissomal conhecida por mediar o importe de lípidos para os peroxissomas, interage com a VAPB, uma proteína do retículo endoplasmático. Neste trabalho, nós estudamos o efeito da ativação da defesa antiviral celular sobre as funções metabólicas peroxissomais. Além disso, nós desvendamos a influência da interação inter-organelos entre os peroxissomas e o retículo endoplasmático. Os nossos resultados sugerem que as funções metabólicas peroxissomais não são alteradas pela ativação da sinalização antiviral dependente dos peroxissomas. Todavia, nós observamos que a ausência da ACBD5, que impede a interação entre os peroxissomas e o retículo endoplasmático e está associada à troca de lípidos entre os dois organelos, inibe a resposta antiviral. Estudos futuros para confirmar o papel das funções metabólicas peroxissomais após infeções virais, assim como o efeito da ACBD5 na resposta antiviral celular, em particular na sinalização dependente dos peroxissomas, são propostos.