Evaluation of the effect of cholesterol supplementation on experimental pulmonary arterial hypertension

Abstract

Cardiac cachexia (CC) is a serious complication of heart failure (HF), characterized by involuntary weight loss, independent of food intake and associated with poor prognosis. Given the lack of therapeutic strategies for CC, further research is needed to explore its complex pathophysiology and to test new preventive and therapeutic approaches. The cholesterol paradox is based on reports that low total cholesterol and low-density lipoprotein serum levels worsen prognosis in HF. Considering the endotoxin-lipoprotein hypothesis, which states that higher circulating levels of cholesterol and lipoproteins can attenuate the CC-related immune activation, we hypothesized that enhancing cholesterol intake would ameliorate HF and CC in experimental pulmonary arterial hypertension (PAH). This study aimed to test the endotoxin-lipoprotein hypothesis in vivo by evaluating functional and molecular effects of a cholesterol supplemented diet in monocrotaline (MCT)-induced rat PAH. Wistar Han rats were injected with MCT (60 mg/kg) or an equal volume of vehicle and, five days after, MCT-injected rats were randomly allocated to consume either normal diet or a cholesterol supplemented diet (cholesterol 2 % and cholic acid 0.25 %). Between the 25th and 30th day, animals underwent echocardiographic and haemodynamic evaluation. We assessed body weight (BW) evolution, peak of oxygen consumption, cardiomyocyte cross-sectional area and pulmonary arterioles wall-thickness. Plasma concentration of total cholesterol, high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), non-HDL cholesterol, triglycerides, tumour necrosis factor alpha (TNF-α) and endotoxin LPS was also determined. The results showed that MCT effectively induced the development of PAH and right ventricle hypertrophy and failure, accompanied by a significant reduction of BW, which is related with CC. Cholesterol supplemented diet induced a significant increase of plasma total cholesterol, HDL-C and non-HDL cholesterol concentration, liver weight and left ventricle cardiomyocyte cross-sectional area. We found also a trend towards lower plasma levels of TNF-α and endotoxin LPS, suggesting that the higher lipoprotein content might reduce the inflammatory activation induced by endotoxin LPS. Further research is needed regarding cholesterol supplementation in CC, in order to clarify these effects

A caquexia cardíaca (CC) é uma complicação da insuficiência cardíaca (IC), caracterizada pela perda de peso involuntária, independente do consumo alimentar e associada a um mau prognóstico. Devido à falta de estratégias terapêuticas, é necessária mais investigação sobre a complexa fisiopatologia da CC, de forma a testar novas abordagens preventivas e terapêuticas. O paradoxo do colesterol baseia-se em estudos que associam baixos níveis séricos de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade a um pior prognóstico na IC. Considerando a hipótese da endotoxina-lipoproteína, que sugere que elevados níveis de colesterol e lipoproteínas possam atenuar a ativação imunológica associada à CC, admitimos a hipótese de que o aumento do consumo de colesterol na dieta poderia melhorar a IC e a CC na hipertensão arterial pulmonar (HAP) experimental. Este estudo teve como objetivo testar a hipótese da endotoxina-lipoproteína in vivo, pela avaliação dos efeitos funcionais e moleculares de uma dieta suplementada com colesterol no modelo animal de HAP induzido pela administração de monocrotalina (MCT). Ratos Wistar Han foram injetados com MCT (60 mg/kg) ou com um volume igual de veículo e, após cinco dias, os ratos injetados com MCT foram aleatoriamente repartidos para consumirem uma dieta normal ou uma dieta suplementada com colesterol (2 % de colesterol e 0.25 % de ácido cólico). Entre o 25º e 30º dia, os animais foram submetidos a uma avaliação ecocardiográfica e hemodinâmica. Foram determinadas a evolução do peso corporal, o pico de consumo de oxigénio, a área de secção transversal dos cardiomiócitos e o espessamento da parede de arteríolas pulmonares. A concentração plasmática de colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol não-HDL, triglicerídeos, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e endotoxina LPS foram também determinadas. Os resultados demonstraram que a MCT induziu efetivamente o desenvolvimento de HAP, hipertrofia e insuficiência do ventrículo direito, acompanhado pela redução significativa do peso corporal, associado com a CC. A suplementação da dieta com colesterol induziu um aumento significativo da concentração plasmática de colesterol, HDL-C e colesterol não-HDL, um aumento da massa do fígado e da área de secção transversal dos cardiomiócitos do ventrículo esquerdo. Verificámos uma tendência para a redução dos níveis de TNF-α e endotoxina LPS, o que sugere que um aumento dos níveis circulantes de lipoproteínas pode reduzir a ativação inflamatória induzida pela endotoxina LPS. Assim, é necessária mais investigação acerca da suplementação com colesterol na CC, de forma a clarificar estes efeitos