Sínteses de adutos de benzopiranos com potencial atividade canabinoide

Abstract

O sistema canabinoide endógeno compreende os recetores canabinoides CB1 e CB2, que estão acoplados à proteína G. Os recetores CB1 encontram-se predominantemente no cérebro, enquanto os CB2 se encontram no sistema imunitário e em células tumorais, estando, consequentemente, associados a doenças cerebrais, cardiovasculares e cancerígenas. Assim, os recetores canabinoides constituem um alvo atrativo para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e têm suscitado grande interesse junto da comunidade científica. As cumarinas são compostos naturais, contendo um núcleo benzopirano, que apresentam uma grande variedade de atividades biológicas, o que faz com que esta unidade estrutural seja amplamente usada na síntese de novos derivados com interesse biológico. Por outro lado, os indóis também são compostos com potencial aplicação na indústria farmacêutica e têm sido alvo de intensa pesquisa. Deste modo a síntese de díades contendo estas duas unidades heterocíclicas afigura-se como uma aposta interessante na procura de novos compostos bioativos. Assim sendo, neste trabalho foram sintetizados vários derivados de cumarinas e efetuados estudos de halogenação de indóis. A falta de regiosseletividade na reação de halogenação de indóis levou a uma alteração na estratégia de síntese de moléculas híbridas. Foram, por isso, desenvolvidos métodos de síntese de adutos a partir de 2-aril-4-cloro-3- formil-2H-cromenos. Tendo sido possível sintetizar, usando métodos simples e eficientes, adutos de indol e 3,4-dimetoxianilina. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espetros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espetroscópica heteronuclear (HSQC e HMBC). Foram também efetuados, sempre que possível, espetros de massa.

The endogenous cannabinoid system comprises the cannabinoid receptors CB1 and CB2, which are G-protein coupled. CB1 receptors are found predominantly in the brain, while the CB2 are found in the immune system and tumour cells, consequently the cannabinoid receptors are associated with brain, cardiovascular disorders and cancer. Cannabinoid receptors are an attractive target for the development of new therapeutic agents and have aroused great interest among the scientific community. Coumarins are natural compounds, having the benzopyran ring system, that present a wide variety of biological activities, which makes this structural unit widely used in the synthesis of new derivatives with biological interest. On the other hand, indoles are also compounds with potential application in pharmaceutical industry, therefore have been highlighted as targets to the scientific community. Thus, the synthesis of dyads having these units is a good approach to find new bioactive compounds. In this work, the synthesis of coumarin derivatives have been performed as well as halogenation studies of indoles. To circumvent the lack of regioselectivity in the halogenation of indoles, a strategic modification to synthetize hybrid molecules was implemented, which consists in the synthesis of new adducts of 2-aryl-4-chloro-3-formyl-2H-chromenes. It was also possible the development of simple and efficient methodologies to obtain adducts with indole and 3,4- dimethoxyaniline. All the new synthetized compounds were structurally characterized using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), including 1H and 13C spectra and two-dimensional studies of heteronuclear correlation spectroscopy (HSQC and HMBC). Mass spectra were also performed whenever possible.