Inclusão de montelucaste em ciclodextrina gama por mecanoquímica

Abstract

O montelucaste de sodio (MLK), muito usado no tratamento da asma, apresenta como limitacoes ao uso e formulacao a baixa solubilidade e a instabilidade a luz e a humidade. De forma a contornar estas limitacoes, neste trabalho foram formados compostos de inclusao entre o MLK e a γ-ciclodextrina (γ-CD). O composto MLK: γ-CD foi formado atraves de mecanoquimica, tendo-se usado tres variantes: (1) moagem de uma mistura equimolar num moinho planetario, 600 rotacoes.minuto-1; (2) repeticao do ensaio 1 com pre-amorfizacao da γ-CD; (3) repeticao do ensaio 1 a baixa velocidade (50 rotacoes.minuto-1) num forno de rolos. Amostras foram recolhidas a intervalos de tempo pre-determinados e analisadas por difracao de Raios-X de pos, ressonancia magnetica nuclear 13C{1H} CP-MAS, microscopia eletronica de varrimento, espectroscopia de infravermelho, termogravimetria e calorimetria diferencial de varrimento. Os resultados mostram que a formacao do composto de inclusao MLK: γ-CD ocorre preferencialmente em condicoes de elevada transmissao de energia mecanica, tais como as que ocorrem no moinho planetario. Verificou-se ainda que a interacao entre MLK e γ-CD se inicia mais cedo quando a γ-CD nao e sujeita a pre-moagem. De facto, este tratamento altera a morfologia da γ-CD, o que parece condicionar a interacao com o MLK. No seu conjunto os resultados sugerem que a abordagem 1 e a mais indicada para a obtencao de compostos de inclusao MLK: γ-CD por mecanoquimica. Verificou-se ainda que a dissolucao do MLK a partir destes compostos atinge mais do dobro dos valores de solubilidade do que o MLK puro, o que podera contribuir para melhorar a sua eficacia terapeutica.

Montelukast sodium (MLK), a widely used anti-asthmatic drug, presents low solubility and some instability to light and humidity, which limit its formulation. In the present work, we investigate the formation of inclusion compounds of MLK and γ-cyclodextrin (γ-CD) as a possible solution for these issues. The MLK: γ-CD inclusion compounds were formed by mechanochemistry, using three different processes: (1) co-milling an equimolar quantity in a ball mil at 600 cycles.minute-1; (2) pre-milling γ-CD and co-milling with MLK as in 1; (3) co-milling, with amounts as in 1, in a roll oven at low speed, 50 cycles.minute-1. Aliquots were collected at defined timelines and analyzed by powder X-Ray diffraction, solid-state 13C{1H} CP-MAS NMR, scanning electron microscopy, FT-IR spectroscopy, thermogravimetry and differential scanning calorimetry. The results show that the formation of MLK: γ-CD inclusion compounds occurs preferably under high mechanical energy conditions, as provided by the ball mill. Moreover, it was shown that MLK and γ-CD interact earlier when γ-CD is not pre-milled. In fact, the pre-milling of γ-CD alters the shape of the particles making them more round and thus limiting the interaction with MLK. These results suggest that the process 1 is the most effective, allowing the formation of a MLK: γ-CD inclusion compound from which over twice the amount of MLK dissolves into water as compared to dissolution of pure MLK. MLK: γ-CD co-milled adducts are thus a promising solution for improving the therapeutic effectiveness of this drug.γγ