Plasticidade mitocondrial no catabolismo muscular associado ao carcinoma urotelial

Abstract

A caquexia associada ao cancro é uma síndrome multifatorial que representa um grande desafio em oncologia clínica. Esta síndrome é caracterizada por uma perda de peso significativa, principalmente devido ao catabolismo acentuado na massa muscular esquelética e, por isso, tem um impacto negativo na qualidade de vida, na tolerância à terapêutica e no tempo de sobrevivência dos pacientes. A disfunção mitocondrial tem sido sugerida como um evento precoce associado à atrofia muscular induzida pelo cancro. Mais especificamente, o comprometimento do turnover mitocondrial (biogénese, dinâmica e mitofagia), a diminuição da síntese de ATP, aumento do stresse oxidativo e um aumento da suscetibilidade à apoptose parecem mediar a disfunção contrátil e o catabolismo muscular subjacentes à caquexia associada ao cancro. O exercício físico tem vindo a ser estudado como uma abordagem terapêutica, devido aos seus efeitos potencialmente benéficos advindos da adaptação mitocondrial e muscular na caquexia associada ao cancro. No sentido de averiguar o efeito do cancro e do exercício físico terapêutico na adaptação muscular esquelética, foi usado um modelo animal de carcinoma urotelial induzido por exposição a BBN e submetido a 13 semanas de corrida em tapete rolante após o diagnóstico. Constatou-se um decréscimo do peso corporal nos animais expostos a BBN, indicativo de caquexia. Paralelamente, ocorreu uma diminuiçao da área da secção transversal do músculo gastrocnemius e aumento de fibrose intersticial, sugestivos de um perfil inflamatório generalizado e catabolismo muscular, atenuados com a prática de exercício físico. Para além disso, o carcinoma urotelial promoveu a disfunção mitocondrial ao nível do sistema de fosforilação oxidativa, diminuindo a expressão de subunidades dos complexos I e II da OXPHOS e a capacidade de síntese de ATP. Verificou-se de igual modo um comprometimento da biogénese mitocondrial, traduzida por uma redução nos níveis de PGC-1α e Tfam, sem impacto na (auto)mitofagia. O exercício físico realizado após o diagnóstico promoveu o restabelecimento da síntese de ATP e da expressão de subunidades dos complexos I e II da OXPHOS, para além de aumentar os marcadores da biogénese mitocondrial (incluindo a Sirt3), assim como da mitofagia (com envolvimento da Bnip3). Os resultados obtidos indicam que a prática de exercício físico após o diagnóstico promove uma remodelação benéfica ao nível do músculo gastrocnemius por regular a plasticidade mitocondrial nos animais com caquexia associada ao cancro. Deste modo, evidências obtidas no presente estudo suportam a recomendação da prática de exercício físico a pacientes oncológicos.

Cancer cachexia is a multifactorial syndrome that presents a great challenge in clinical oncology. This syndrome is characterized by significant weight loss, mainly due to severe skeletal muscle wasting, which has a negative impact on quality of life, tolerance to treatment and life expectancy of patients. Mitochondrial dysfunction has been suggested as an early event associated with cancer induced muscle atrophy. Specifically, impaired mitochondrial turnover (biogenesis, dynamics and mitophagy), reduced ATP synthesis, higher levels of oxidative stress and higher susceptibility to apoptosis seem to compromise muscle contraction and promote catabolism associated with cancer cachexia. Recently, exercise training has been studied as a therapeutic approach due to its potentially beneficial effects in mitochondrial and muscle adaptation in cancer cachexia. In order to determine the impact of cancer and exercise training in skeletal muscle adaptation, an animal model of bladder cancer induced by exposure to BBN was submitted to 13 weeks of treadmill running after the establishment of the disease. Bladder cancer alone promoted a decrease in total body weight, suggesting the presence of cachexia. At the same time, a reduction in the cross sectional area of gastrocnemius muscle and an increase in interstitial fibrosis were noticed, suggesting an inflammatory profile and catabolism, which were attenuated by exercise training. Moreover, bladder cancer compromised oxidative phosphorylation in muscle mitochondria, reducing the levels of complex I and II OXPHOS subunits and causing impaired ATP synthesis. Mitochondrial biogenesis was reduced, evidenced by lower levels of PGC-1α and Tfam, without impact in (auto)mitophagy. Exercise training promoted the reestablishment of ATP synthesis and the expression of complex I and II OXPHOS subunits, as well as an increase in mitochondrial biogenesis markers (including Sirt3) and mitophagy (through Bnip3). Present data highlight the beneficial effects of endurance exercise on cancer cachexia-related muscle remodeling through the regulation of mitochondrial plasticity. As such, our data support the recommendation of physical activity to cancer patients for the management of cachexia.