Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10773/19027
Title: Síntese de compostos heterocíclicos de oxigénio funcionalizados: avaliação da atividade antioxidante de derivados 3-hidroxilados
Author: Sousa. Joana Lia Cardoso de
Advisor: Silva, Artur Manuel Soares da
Keywords: Flavonóides - Síntese química
Compostos heterocíclicos - Síntese química
Cromonas - Síntese química
Antioxidantes
Química
Defense Date: 2016
Publisher: Universidade de Aveiro
Abstract: Este trabalho teve como principais objetivos a síntese de compostos heterocíclicos de oxigénio polifuncionalizados e a avaliação da atividade antioxidante de derivados 3-hidroxilados. Na parte A desta dissertação descreve-se a síntese de derivados poli-hidroxilados de flavonóis e 3-hidroxi-2-estirilcromonas, os quais foram estudados como captadores de espécies reativas de oxigénio (ERO) e de azoto (ERA). A estratégia de síntese envolveu a preparação de 2’-hidroxi(calconas e cinamilidenoacetofenonas) através da condensação aldólica catalisada por bases de 2’-hidroxiacetofenonas com benzadeídos/cinamaldeídos, ambos adequadamente substituídos. Em seguida, a ciclização oxidativa destes intermediários através de uma reação de Algar-Flynn-Oyamada produziu polialcoxi(flavonóis e 3-hidroxi-2-estirilcromonas). O último passo desta rota sintética consistiu na clivagem dos grupos protetores, originando os derivados poli-hidroxilados desejados. Estudaram-se os compostos sintetizados pelas suas atividades de captação in vitro das mais relevantes ERO e ERA do ponto de vista fisiológico. Em geral, todos os compostos testados exibiram efeitos de captação dependentes da concentração, apresentando valores de IC50 dentro da gama micromolar. Este trabalho permitiu o estabelecimento de novas relações estrutura-atividade antioxidante e trouxe conhecimento acerca da escolha seletiva de uma estrutura dependendo das espécies reativas alvo. Na parte B desta dissertação apresenta-se a síntese de ciclopropa[b]cromanonas, compostos furânicos polissubstituídos e ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas através de reações tandem iniciadas por adições conjugadas 1,4 ou 1,6 de metilcetonas/compostos 1,3-dicarbonilo/enaminas derivadas de acetona a 3-bromo(cromonas ou 2-estirilcromonas). Sintetizaram-se num só passo ciclopropa[b]cromanonas através de reações de fecho de anel iniciado por adição de Michael (MIRC, do inglês Michael-initiated ring-closure) diastereosseletivas de metilcetonas ativadas com 3-bromocromonas, catalisadas por bases. A configuração trans do anel de ciclopropano foi revelada através de análises de difração de raios-X de cristal único, mostrando a formação de um único par de enantiómeros (1R,1aS,7aR)/(1S,1aR,7aS), o que foi posteriormente confirmado através de HPLC quiral. O uso de acetona nestas reações produziu 1-acetilciclopropa[b]cromanonas capazes de sofrer uma reação MIRC consecutiva com 3-bromocromonas para originar dímeros do tipo 1,1’-carbonilbis(ciclopropa[b]cromanona), os quais podem adotar uma forma meso. Prepararam-se ainda compostos furânicos polissubstituídos altamente funcionalizados. A metodologia utilizada para a síntese destes compostos envolveu a adição de Michael de compostos 1,3-dicarbonilo a 3-bromocromonas catalisada por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguida de heterociclização e abertura do anel de cromanona num só passo. Por fim, sintetizaram-se ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas. O passo chave da metodologia desenvolvida envolveu a reação entre (E)-3-bromo-2-estirilcromonas e 1-(prop-1-en-2-il)pirrolidina sob radiação micro-ondas para produzir os compostos policíclicos benzo[1,3]ciclopropa[1,2-b]cromeno-4,5-dionas. Propõe-se uma sequência tandem adição conjugada 1,6/MIRC/hidrólise de imina para a formação destes intermediários, seguida de reações de expansão do anel de ciclopropano catalisadas por ácidos para a formação das ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas desejadas. Adicionalmente, a reação de fotodimerização da (E)-3-bromo-2-estirilcromona sob irradiação em solução resultou na formação de duas estruturas diméricas diferentes. Todos os compostos sintetizados, intermediários e produtos finais, foram caracterizados por diversas técnicas analíticas, sobretudo por estudos espectroscópicos de ressonância magnética nuclear, incluindo espectros de 1H e 13C e bidimensionais de correlação espectroscópica homo e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser.
The main goals of this work were the synthesis of polyfunctionalized oxygen heterocyclic compounds and the evaluation of the antioxidant activity of 3-hydroxylated derivatives. In the part A of this thesis, the synthesis of polyhydroxylated flavonols and 3-hydroxy-2-styrylchromones is described, which were assessed as reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) scavengers. The synthetic strategy involved the preparation of 2’-hydroxy(chalcones and cinnamylideneacetophenones) from base-catalysed aldol reaction of appropriate 2’-hydroxyacetophenones and benzaldehydes/cinnamaldehydes, followed by an Algar-Flynn-Oyamada reaction to give the polyalkoxy(flavonols and 3-hydroxy-2-styrylchromones). The last step of this synthetic route consisted in the cleavage of the protecting groups affording the expected polyhydroxylated derivatives. The synthesized compounds were studied for the in vitro scavenging activities against the most physiologically relevant ROS and RNS. Generally, all the tested compounds exhibited concentration dependent scavenging effects, with IC50 values within the micromolar range. This work allowed the establishment of new structure-activity relationships and brought the knowledge about the selective choice of a structure depending on the targeted reactive species. In the part B of this thesis, the syntheses of cyclopropa[b]chromanones, polysubstituted furanic compounds and cyclohepta[b]chromene-9,11-diones are presented. The developed methodologies involved 1,4- or 1,6-conjugate additions-initiated tandem reactions of methylketones/1,3-dicarbonyl compounds/enamines derived from acetone to 3-bromo(chromones or 2-styrylchromones). Cyclopropa[b]chromanones were synthesized through a one-pot diastereoselective base-catalysed Michael-initiated ring-closure (MIRC) of activated methyl ketones on 3-bromochromones. Stereochemistry studies based on single-crystal X-ray diffraction analyses unveiled the trans-configuration of the cyclopropane ring, showing the formation of a unique (1R,1aS,7aR)/(1S,1aR,7aS) pair of enantiomers, as further confirmed by chiral HPLC. The use of acetone in these reactions has produced 1-acetyl-substituted cyclopropa[b]chromanones able to undergo a consecutive MIRC reaction with 3-bromochromones to afford the 1,1’-carbonylbis(cyclopropa[b]chromanone) dimers, which can adopt a meso-form. Highly functionalized polysubstituted furanic compounds were also prepared. The employed methodology involved a one-pot 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene-catalysed 1,4-conjugate addition of 1,3-dicarbonyl compounds on 3-bromochromones, heterocyclization and chromanone ring opening. Finally, the synthesis of cyclohepta[b]chromene-9,11-diones is described. The key step of the developed methodology involved the reaction between (E)-3-bromo-2-styrylchromones and 1-(prop-1-en-2-yl)pyrrolidine under microwave irradiation to give polycyclic benzo[1,3]cyclopropa[1,2-b]chromene-4,5-diones. A tandem 1,6-conjugate addition/MIRC/imine hydrolysis sequence for the formation of these intermediates, followed by acid-catalysed cyclopropane ring-expansion reactions is proposed. Additionally, the photodimerization reaction of the (E)-3-bromo-2-styrylchromone upon irradiation in solution resulted in the formation of two different dimeric structures. All the synthesized compounds, intermediates and final products, were characterized by several analytical techniques, especially by nuclear magnetic resonance spectroscopy studies, including 1H and 13C, two dimensional homo and heteronuclear correlated spectroscopy and nuclear Overhauser effect experiments.
Description: Doutoramento em Química
URI: http://hdl.handle.net/10773/19027
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