Síntese de novos derivados de desidroabietato de metilo

Abstract

Ao longo desta dissertação descrevem-se estudos de transformação química do ácido desidroabiético para obtenção de novos compostos com potencial actividade biológica. Numa primeira fase sintetizaram-se vários compostos de partida, nomeadamente o 12-formildesidroabietato de metilo, o 14-formildesidroabietato de metilo, o 13-acetilpodocarpa-8,11,13-trien-15-oato de metilo, e o 2-formil-3-(2-formil-4-isopropilfenil)-1,3-dimetilciclo-hexanocarboxilato de metilo. De seguida foram sintetizados por condensação aldólica, em presença de hidreto de sódio, compostos do tipo calcona, precursores na síntese de flavonas e pirazóis. A partir dos derivados de desidroabietato de metilo formilados obtiveram-se derivados de 12- e 14-[2-(2-hidroxibenzoil) vinil]desidroabietato de metilo, sendo estes os precursores dos compostos do tipo flavona. A partir de 13-acetilpodocarpa-8,11,13-trien-15-oato de metilo obtiveram-se derivados de 13-cinamoil-podocarpanoato de metilo, sendo estes os precursores dos compostos do tipo pirazol. Sintetizaram-se também os compostos diméricos do tipo calcona por condensação aldólica, em presença de hidreto de sódio, a partir de derivados do desidroabietato de metilo. Estudou-se também a preparação de derivados azotados por reacções de cicloadição 1,3-dipolares, usando o 12-formildesidroabietato de metilo e a N-metilglicina, como precursores do ileto de azometino correspondente. Foram testados como dipolarófilos o fumarato de dimetilo, a N-fenilmaleiimida, a benzoquinona e a naftoquinona. Quando se usou o fumarato de dimetilo e a N-fenilmaleiimida como dipolarófilos, verificou-se que em ambos os casos ocorria a formação de uma mistura de estereoisómeros dos aductos pretendidos. Quando se usou a benzoquinona como dipolarófilo verificou-se a formação de dois estereoisómeros do aducto pretendido, contudo estes compostos eram extremamente instáveis, transformando-se nos derivados de 12-(2-metil-4,7-dioxo-2H-isoindol-1-il)desidroabietato de metilo. Quando se usou a naftoquinona com dipolarófilo, não se isolou o aducto pretendido, mas antes duas conformações de 12-(2-metil-4,9-dioxo-2H-benzo[f]isoindol-1-il)desidroabietato de metilo. Todos os compostos sintetizados foram exaustivamente caracterizados por RMN de ¹H e ¹³C usando espectros bidimensionais de COSY(¹H/¹H), HETCOR(¹H/¹³C), HMBC(¹H/¹³C) e NOESY, e ainda espectros de DEPT, NOE e INEPT selectivo, e por espectrometria de massa. Em alguns casos foram ainda efectuados estudos de difracção de raios X tendentes à resolução das referidas estruturas. Para a maioria dos compostos sintetizados os rendimentos obtidos foram baixos, facto que limitou significativamente o estudo da actividade biológica destes compostos.

This thesis reports several studies on the chemical transformation of dehydroabietic acid. The starting compounds methyl 12-formyldehydroabietate, methyl 14-formyldehydroabietate, methyl 13-acetylpodocarpe-8,11,13-trien-15-oate and methyl 2-formyl-3-(2-formil-4-isopropylphenyl)-1,3-dimethylcyclo-hexanecarboxylate have been prepared from methyl dehydroabietate. Methyl dehydroabietate derivatives have been used on the synthesis of chalcone type compounds, that were then used as precursors in the synthesis of flavone and pyrazole type derivatives. Chalcone dimeric type compounds were also synthesised from methyl dehydroabietate derivatives. 1,3-Dipolar cycloaddiction reactions were used in the synthesis of cycloadducts, from different dipolarophiles. Several stereoisomers were obtained when dimethyl fumarate and N-phenylmaleimide were used as dipolarophiles. When benzoquinone and naftoquinone were used as dipolarophiles two conformations of methyl 12-(2-methyl-4,7-dioxo-2H-isoindol-1-yl) dehydroabietate and methyl 12-(2-metil-4,9-dioxo-2H-benzo[f]isoindol-1-yl)dehydroabietate were mainly obtained. All synthesised compounds were extensively characterised by MS and NMR [¹H, ¹³C, HETCOR (¹H/¹³C), COSY (¹H/¹H), HMBC (¹H/¹³C), NOE, NOESY, DEPT and one-dimensional selective INEPT] techniques. In some cases the X-ray single crystal structures were obtained. The products yields for most of the compounds were low, which limited the biologic tests performance.