Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10773/13124
Title: Síntese e transformações de compostos do tipo pirazol e 1,2,3-triazol
Author: Ferreira, Joana Patrícia Araújo
Advisor: Silva, Artur Manuel Soares da
Silva, Vera Lúcia Marques da
Keywords: Química
Compostos bioactivos
Pirazóis
Triazóis
Síntese química
Defense Date: 7-Jan-2014
Publisher: Universidade de Aveiro
Abstract: Compostos do tipo pirazol e 1,2,3-triazol encontram-se presentes em inúmeras moléculas biologicamente ativas. Muitos fármacos atualmente comercializados ou em fase de estudos clínicos contêm na sua estrutura base núcleos de pirazol ou 1,2,3-triazol. Por isso, estes compostos têm sido alvo de intensa pesquisa na procura de novas moléculas com potenciais aplicações medicinais e agroquímicas. Nesta dissertação são descritas novas vias de síntese de novos compostos do tipo pirazol e 1,2,3-triazol. No primeiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a atividade biológica, ocorrência natural e métodos de síntese de pirazóis e seus derivados. O segundo capítulo foca-se na síntese de (E)-2-estiril-3-halo-4H-cromen-4-onas e sua transformação em 3(5)-aril-5(3)-[2-(2-hidroxifenil)-2-oxoetil-1H-pirazóis. Em primeiro lugar faz-se uma revisão bibliográfica sobre as (E)-2-estiril-4H-cromen-4-onas e a sua semelhança estrutural com as flavonas, a sua importância e ocorrência natural e métodos de síntese. São ainda abordadas as metodologias mais utilizadas para a síntese de derivados halogenados de (E)-2-estiril-4H-cromen-4-onas. Seguidamente são apresentados e discutidos os resultados da síntese de (E)-3-bromo-2-estiril-4H-cromen-4-onas através da reação de 5-aril-3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)penta-2,4-dien-1-onas com NBS, sob irradiação com micro-ondas, tendo sido estabelecida uma nova metodologia mais eficiente, rápida e regiosseletiva para a síntese de (E)-3-bromo-2-estiril-4H-cromen-4-onas, na ausência de solvente. São igualmente apresentados os resultados da síntese regiosseletiva de (E)-2-estiril-3-iodo-4H-cromen-4-onas através da reação de 5-aril-3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)penta-2,4-dien-1-onas com NIS e TFA/TFAA/NaOAc. Em ambos os métodos de halogenação desenvolvidos, obtiveram-se como produtos secundários as (E)-2-estiril-4H-cromen-4-onas correspondentes. Seguidamente é apresentado o estudo da reação de (E)-2-estiril-3-halo-4H-cromen-4-onas com hidrato de hidrazina. Ao contrário do esperado, obtiveram-se os 3(5)-aril-5(3)-[2-(2-hidroxifenil)-2-oxoetil-1H-pirazóis através de uma reação de adição conjugada 1,6-, de hidrazina à posição C- da cromona com consequente abertura do anel, seguida de uma adição conjugada 1,4- intramolecular. Estes resultados demonstraram que esta reação segue um mecanismo diferente daquele que está reportado na literatura para a reação de (E)-2-estiril-4H-cromen-4-onas não halogenadas em C-3 com hidrato de hidrazina. No terceiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre as propriedades, aplicações e metodologias de síntese de 1,2,3-triazóis, dando mais relevância às reações de cicloadição 1,3-dipolar e de “click-chemistry”. Seguidamente descrevem-se os resultados obtidos na reação de (E)-5(3)-estiril-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis com a azida de sódio para obtenção de díades pirazol-1,2,3-triazol. No entanto esta reação deu origem a novos 5(3)-(2-aril-2-azidoetil)-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis e não às díades pirazol-1,2,3-triazol pretendidas. Como o resultado não foi o esperado, desenvolveu-se outra metodologia de síntese, que envolve, num primeiro, a reação de (E)-2-estiril-4H-cromen-4-onas com azida de sódio, dando origem a 5(4)-aril-4(5)-(cromon-2-il)-1H-1,2,3-triazóis. No passo seguinte, efetuou-se a reação destes compostos com hidrato de hidrazina tendo ocorrido a formação das diades 5(4)-aril-4(5)-[3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5(3)-il]-1H-1,2,3-triazol pretendidas. No quarto capítulo, estudou-se a reatividade de (E)-5(3)-estiril-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis em reações de iodação com vista à obtenção de 4-iodo-1H-pirazóis. Apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre os diferentes métodos descritos na literatura para a iodação de compostos heterocíclicos aromáticos, nomeadamente para a obtenção de 4-iodo-1H-pirazóis. Dos vários sistemas de iodação testados, o sistema oxidativo I2/CAN foi o que deu melhores resultados na iodação dos (E)-5(3)-estiril-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis. Este método permitiu iodar a posição C-4 do núcleo de pirazol apenas para os derivados que possuem o grupo nitro ou o átomo de cloro no anel do grupo estirilo, obtendo-se o 3(5)-(2-hidroxifenil)-4-iodo-5(3)-(4-nitrofenil)vinil-1H-pirazol e o 5(3)-(4-clorofenil)vinil)-3(5)-(2-hidroxi-5-iodofenil)-4-iodo-1H-pirazol; no entanto, para os restantes derivados, verificou-se apenas a iodação nas posições ativadas do anel fenólico. Todos os novos compostos sintetizados foram caraterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) mono e bidimensionais. Sempre que possível, para uma caraterização estrutural mais completa, foram efetuados espetros de massa (EM) e análises elementares ou espetros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados. Finalmente são apresentadas as conclusões gerais deste trabalho e perspetivas futuras.
Pyrazole and 1,2,3-triazole type-compounds are present in numerous biologically active molecules. Several drugs currently used or under clinical studies contain in their structure pyrazole and 1,2,3-triazole nuclei. Thus, such compounds have been the subject of intense research in order to find new derivatives with potential medicinal and agrochemical applications. In this dissertation, new synthetic routes to novel pyrazole and 1,2,3-triazole type-compounds are described. The first chapter presents a brief literature review on the biological activity, natural occurrence and synthetic methods of pyrazoles and their derivatives. The second chapter focuses on the synthesis of (E)-3-halo-2-styryl-4H-chromen-4-ones and their transformation into 3(5)-aryl-5(3)-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl-1H-pyrazoles. Firstly, a literature review on (E)-2-styryl-4H-chromen-4-ones, their structural similarity with flavones, importance, natural occurrence and synthetic methods is presented. Then, the most commonly used synthetic methodologies for the halogenation of (E)-2-styryl-4H-chromen-4-ones are reported. Next the results of the synthesis of (E)-3-bromo-2-styryl-4H-chromen-4-ones from the reaction of 5-aryl-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)penta-2,4-dien-1-ones with NBS under solventless microwave irradiation conditions are presented and discussed. Thus, a new, efficient and regioselective methodology for the synthesis of (E)-3-bromo-2-styryl-4H-chromen-4-ones was established. Furthermore, a new and efficient methodology for the regioselective synthesis of (E)-2-iodo-3-styryl-4H-chromen-4-ones through the reaction of 5-aryl-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)penta-2,4-dien-1-ones with NIS and TFA/TFAA/NaOAc is also described. In both halogenation methodologies the corresponding (E)-2-styryl-4H-chromen-4-ones were obtained as secondary produts. The reaction of (E)-3-halo-2-styryl-4H-chromen-4-ones with hydrazine hydrate was studied and led to the formation of new 3(5)-aryl-5(3)-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl-1H-pyrazoles. The reaction mechanism was ascertained and involves a 1,6-conjugate addition of hydrazine to the C- position of the chromone nucleus with subsequent ring opening followed by an intramolecular 1,4- conjugate addition. This mechanism is different from the mechanism reported in the literature for the reaction of non C-3 halogenated (E)-2-styryl-4H-chromen-4-ones with hydrazine hydrate. The third chapter presents a brief literature review on the properties, applications and methodologies for the synthesis of 1,2,3-triazoles, giving more relevance to 1,3-dipolar cycloaddition reactions and "click-chemistry" reactions. The results obtained on the reaction of (E)-3(5)-(2-hydroxyphenyl)-5(3)-styryl-1H-pyrazoles with sodium azide to obtain pyrazol-1,2,3-triazole dyads are reported. However this reaction afforded new 5(3)-(2-aryl-2-azidoethyl)-3(5)-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazoles and not the expected pyrazol-1,2,3-triazole dyads. Therefore, another synthetic methodology was developed, which involves the reaction of (E)-2-styryl-4H-chromen-4-ones with sodium azide to give 5(4)-aryl-4(5)-(cromon-2-yl)-1H-1,2,3-triazoles. In the next step, the reaction of the former compounds with hydrazine hydrate led to the formation of the desired 5(4)-aryl-4(5)-[3(5)-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-5(3)-yl]-1H-1,2,3-triazole dyads. In the fourth chapter the reactivity studies of (E)-3(5)-(2-hydroxyphenyl)-5(3)-styryl-1H-pyrazoles in iodination reactions in order to obtain 4-iodo-1H-pyrazoles are reported. At first, a brief review of the different methods described in the literature for the iodination of aromatic heterocyclic compounds, namely to obtain 4-iodo-1H-pyrazoles is presented. From the several iodination reagent systems tested I2/CAN oxidative system gave the best results on the iodination of (E)-3(5)-(2-hydroxyphenyl)-5(3)-styryl-1H-pyrazoles. This method allowed the halogenation at C-4 position of the pyrazole nucleus only for the derivatives having an electron withdrawing substituent, such as the nitro group or a chlorine atom, in the stryryl group aromatic ring, yielding the corresponding 3(5)-(2-hydroxyphenyl)-4-iodo-5(3)-(4-nitrophenyl)vinyl-1H-pyrazole and 5(3)-(4-chlorophenyl)vinyl)-3(5)-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-4-iodo-1H-pyrazole; however, for the other derivatives, iodination occurred only in the activated positions of the phenolic ring. All newly synthesized compounds were structurally characterized using mono- and bidimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) techniques. Whenever possible, for a more complete structural characterization, the mass spectra (MS) and elemental analysis or high resolution mass spectra (HRMS) for all newly synthesized compounds were performed. Finally the general conclusions of this study and future perspectives are presented.
Description: Doutoramento em Química
URI: http://hdl.handle.net/10773/13124
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UA - Teses de doutoramento

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