Roles of ERAP1 and PPARץ in the development of arthritis

Abstract

A inflamação das articulações, conhecida por artrite, é uma doença que afecta mais de 175 milhões de pessoas no mundo e, além de ter um grande impacto na qualidade de vida dos doentes, constitui uma carga monetária elevada. Mutações em ERAP1 – uma aminopeptidase comummente encontrada no RE e responsável pela apresentação de péptidos ao sistema imunitário – e PPARγ – um receptor nuclear mais frequentemente associado com o processamento de ácidos gordos e glucose – foram previamente associadas com um maior risco de desenvolvimento da doença. Com este trabalho, estudaram-se as funções de ERAP1 no desenvolvimento de artrite experimental induzida por sérum K/BxN e de PPARγ num modelo generalista de inflamação, tanto em mastócitos como em macrófagos. Em mastócitos, PPARγ aparenta ter um papel pró-inflamatório, visto que células KO libertam significativamente menos IL-6. Já em macrófagos, a ausência do receptor faz com que as quantidades da citocina encontradas no sobrenandante sejam consideravelmente maiores, apontanto para uma acção anti-inflamatória de PPARγ neste tipo celular. Quando à acção de ERAP1, esta enzima mostrou-se crucial para o desenvolvimento de artrite induzida por sérum K/BxN, visto que ratinhos KO não apresentaram sintomas artríticos, ao contrário dos WT. Finalmente, animais ERAP1-/- envelhecidos podem ser um modelo espontâneo de espondilite anquilosante.

Arthritis affects over 175 million people in the world, heavily decreasing the patients’ quality of life and representing a considerable financial weight. Mutations in ERAP1, an ER aminopeptidase involved in peptide presentation to the immune system, and PPARγ, a nuclear receptor most associated with fatty acid and glucose metabolism, have previously been associated with a higher risk for arthritic development. In this work, ERAP1’s activity in arthritis was assessed using K/BxN serum transfer, an experimental model of arthritis. PPARγ’s role in general inflammation was also examined in both mast cells and macrophages. It appears that, in mast cells, PPARγ has a pro-inflammatory effect, resulting in a lower release of IL-6 by KO cells. On the contrary, larger amounts of the cytokine were found in supernatants of PPARγ-/- macrophages, suggesting an anti-inflammatory effect of the receptor in these cells. Regarding ERAP1, the enzyme’s presence proved to be crucial for the development of K/BxN-induced arthritis, since KO mice were not affected by the exposure to the serum. Finally, ERAP1-/- mice might be a spontaneous model of ankylosing spondylitis if these are heavily aged, around 40-weeks-old.