The role of DDR1 in megakaryocyte migration

Abstract

A regulação do desenvolvimento dos megacariócitos (MKs) é fundamentalmente mediada pelas matrizes extracelulares (ECMs). No entanto, apenas 2 dos diferentes receptores ECM têm sido alvo de foco dos estudos em plaquetas e MKs, a integrina alpha2beta1 e a glicoproteína GPVI. Neste trabalho, demonstramos a expressão do receptor de colagénio Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) em MKs humanos, quer a níveis proteicos quer a níveis de mRNA. Apresentamos também evidências do envolvimento do DDR1 na regulação da mobilidade dos MKs na presença do colagénio tipo I através dum mecanismo baseado na actividade da fosfatase SHP1 e tirosina cinase Syk. Mais detalhadamente demonstramos que a inibição da ligação do DDR1 ao colagénio tipo I, preservando a interacção dos outros receptores de colagénio (GPVI, alpha2beta1 e LAIR-1), leva à diminuição da migração devido á redução na actividade da fosfatase SHP1 e consequentemente o aumento da fosforilação dos níveis da Syk. Por sua vez, a inibição da actividade da Syk restaurou a migração dos MKs em colagénio tipo I após inibição do DDR1. Concluindo, relatamos a expressão e função de um receptor de colagénio diferente em MKs humano. Enfatizo que o aumento do nível de complexidade é necessário para a melhor compreensão das interacções entre MKs e colagénio no ambiente da medula óssea.

The regulation of megakaryocytes (MKs) is fundamentally mediated by extracellular matrices (ECMs). Although between different collagen receptors only integrin alpha2beta1 and GPVI have been the focus of studies in platelets and MKs. In these work, we show the expression of the different collagen receptor Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) in human MKs at both protein and mRNA levels. We present also evidences of the DDR1 participation in the mediation of MK mobility on type I collagen through a mechanism based on the SHP1 phosphatase activity and Syk tyrosine kinase. In detail, we demonstrate that inhibition of DDR1 binding to type I collagen, conserving the engagement of the other collagen receptors (integrin alpha2beta1, GPVI and LAIR-1), leads to a decrease of MK migration due to the reduction in SHP1 phosphatase activity and subsequent increase of phosphorylated Syk levels. Consistently, the inhibition of Syk activity restored the MK migration on type I collagen upon DDR1 inhibition. In conclusion, we report the expression and function of a novel collagen receptor on human MKs. Besides we emphasize that increasing level of complexity is necessary to better understand MK-collagen interactions in the bone marrow environment.