DSpace
 
  Repositório Institucional da Universidade de Aveiro > Departamento de Química > DQ - Teses de doutoramento >
 Síntese e transformação de 3-estirilcromonas e 3-(2-hidroxifenil)pirazóis com potencial actividade analgésica
Please use this identifier to cite or link to this item http://hdl.handle.net/10773/8960

title: Síntese e transformação de 3-estirilcromonas e 3-(2-hidroxifenil)pirazóis com potencial actividade analgésica
authors: Silva, Vera Lúcia Marques da
advisors: Silva, Artur Manuel Soares da
keywords: Bioquímica
Compostos bioactivos
Cromonas
Pirazóis
Medicamentos
issue date: 2006
publisher: Universidade de Aveiro
abstract: Nas últimas décadas, tem-se assistido a um crescente interesse da comunidade científica na procura de compostos biologicamente activos. Sem dúvida que esse interesse resulta da possível utilização desses compostos no tratamento de várias doenças. As estirilcromonas, os pirazóis e os indazóis constituem classes importantes de compostos que têm sido alvo de pesquisa na procura de novas moléculas com potencial utilização na indústria farmacêutica. Esta dissertação reporta estudos de síntese, caracterização estrutural e avaliação biológica destas três classes de compostos. Na primeira parte apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, actividade biológica e nomenclatura de 3-estirilcromonas e de pirazóis. Os métodos clássicos de síntese destes compostos são também revistos sumariamente. No primeiro capítulo descreve-se a síntese de (Z)- e (E)-3-estirilcromonas por reacção de Wittig de 3-formilcromonas e iletos benzílicos, em condições de aquecimento clássicas, e através da condensação de cromonas com ácidos fenilacéticos e fenilmalónicos, em condições de aquecimento clássicas e sob irradiação com microondas. Este segundo método é diastereosselectivo, tendo-se obtido apenas o isómero (E). Verificou-se que a principal vantagem da utilização de radiação microondas está relacionada com a diminuição drástica do tempo da reacção, tendo-se obtido igualmente bons rendimentos. Algumas das 3-estirilcromonas sintetizadas foram usadas como precursoras na síntese de novos derivados de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1Hpirazóis, através da reacção com hidrato de hidrazina. Este tema constitui o assunto do segundo capítulo da primeira parte. No terceiro capítulo é apresentada uma revisão bibliográfica sobre os métodos de síntese de indazóis e em seguida descrevem-se as transformações de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis em 1H-indazóis através de transformações de Diels-Alder. Inicialmente procedeu-se à protecção do NH do 1H-pirazol através de uma reacção de N-acetilação, já que esta protecção é essencial para evitar reacções secundárias na reacção de cicloadição. Os (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis praticamente não reagem como dienos em condições clássicas, mas com microondas originaram os cicloaductos em bons rendimentos e tempos de reacção curtos. Estudou-se a reactividade destes 1H-pirazóis, como dienos, sob radiação microondas perante diferentes dienófilos, tendo-se verificado que os isómeros trans são mais reactivos. Seguidamente procedeu-se à oxidação dos cicloaductos com DDQ. Na reacção de oxidação ocorreu também a clivagem do grupo acetilo, evitando-se deste modo a reacção de desprotecção do NH em meio ácido. Estabeleceu-se assim um novo método de síntese de 1H-indazóis. A segunda parte desta dissertação é dedicada à sintese e estudo das relações estrutura-actividade de uma série de compostos do tipo pirazol, sintetizados com o objectivo de avaliar a sua afinidade para receptores canabinóides do tipo CB1. Estes compostos são 1H-pirazóis que têm em comum a presença de cadeias alquílicas de 10 ou 12 átomos de carbono na sua estrutura. No primeiro capítulo são apresentadas algumas considerações básicas sobre a teoria de receptores e os estudos de estrutura química – actividade biológica. No segundo capítulo descreve-se a síntese de (Z)- e (E)-1-alquil-4-estiril-3- (2-hidroxifenil)-1H-pirazóis. A síntese destes compostos consiste numa simples reacção de N-alquilação de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1Hpirazóis que conduz à formação de isómeros, que foram separados por cromatografia em camada fina. No terceiro capítulo descreve-se a síntese de 1-alquil-3(5)- (4-cloro-2-hidroxifenil)-5(3)-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis. São apresentados os dois métodos desenvolvidos para a síntese destes compostos e efectuado um estudo comparativo entre eles. Por fim, descreve-se no quarto capítulo a avaliação biológica dos pirazóis sintetizados na segunda parte do trabalho, nomeadamente o estudo da sua afinidade para receptores canabinóides do tipo CB1, recorrendo a ensaios de “binding” ou união competitiva de radioligandos. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) os quais incluíram a obtenção de espectros de 1H, 13C, e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homo e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser. Estes estudos foram essenciais no estabelecimento da estereoquímica presente em alguns dos compostos sintetizados, nomeadamente nos cicloaductos. Foram também obtidos os espectros de massa e as análises elementares ou em alguns casos espectros de massa de alta resolução.

In the last decades the scientific community has been searching for new compounds with improved biological activities. This interest is due to the possible applications of these compounds in the treatment of various diseases. Styrylchromones, pyrazoles and indazoles are three classes of compounds with promising applications in the pharmaceutical industry and therefore they have been subject of various searching programmes. Here we report our work on the synthesis, structural characterization and biological evaluation of these three classes of compounds. In the first part of this dissertation a review of the natural occurrence, biological activity, nomenclature and the most important synthetic methods of 3-styrylchromones and pyrazoles is presented. In the first chapter the synthesis of 3-styrylchromones by the Wittig reaction of 3-formylchromones and benzyl ylides, or using the Knoevenagel condensation of 3-formylchromones with phenylacetic and phenylmalonic acids, in classical conditions or under microwave irradiation is discussed. This Knoevenagel condensation is a diastereoselective method which affords only (E)-3-styrylchromones. The great advantages of microwave irradiation is the shortening of the reaction time and good yields. The transformation of 3-styrylchromones into (E)- and (Z)-3-(2-hydroxyphenyl)-4-styryl-1H-pyrazoles through the reaction with hidrazine hydrate is reported on the second chapter. Studies on the Diels-Alder transformations of (E)- and (Z)-3-(2-hydroxyphenyl)- 4-styryl-1H-pyrazoles into 1H-indazoles derivatives are described in the third chapter, and also a review about the methods to synthesise indazoles. First, (E)- and (Z)-3-(2-hydroxyphenyl)-4-styryl-1H-pyrazoles were N-acetylated to avoid the formation of by-products in the Diels-Alder reaction conditions. These 1H-pyrazoles were almost unreactive as dienes in the classical Diels-Alder reaction conditions but under microwave irradiation cycloadducts were obtained in good yields and short reaction time. (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-4- styryl-1H-pyrazole isomers are more reactive than Z isomers. These cycloadducts were oxidised into the 1H-indazoles derivatives with DDQ and Ndeacetylation reaction also occurred at the same time. The second part of this dissertation is dedicated to the synthesis and structureactivity relationship studies of a series of pyrazole type compounds synthesised to be biologically evaluated using competition binding assays. These compounds possess an aliphatic chain with 10 or 12 carbon atoms in their structure. In the first chapter of this second part we presented some important considerations about structure–activity relationship and the receptors theory. These considerations are important to understand the developed work and the obtained results. In the second chapter the synthesis of (Z)- and (E)-1-alkyl-3- (2-hydroxyphenyl)-4-styryl-1H-pyrazoles through the N-alkylation reaction of (Z)- and (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-4-styryl-1H-pyrazoles is described. The reaction afforded a mixture of isomers which were separated by thin layer chromatography. In the third chapter the synthesis of 1-alkyl-3(5)-(4-chloro-2- hydroxyphenyl)-5(3)-(2,4-dichlorophenyl)-1H-pyrazoles using two different methods is described. A comparative study between these two methods was done. Finally in the fourth chapter, we reported our studies on the biological evaluation of these 1-alkyl-1H-pyrazoles mainly the study of their affinity for CB1-type cannabinoid receptors, using competition binding assays. All the synthesised compounds were characterised using modern analytical techniques, with special emphasis on exhaustive nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic studies. These NMR studies include 1H, 13C, two dimensional homonuclear correlated spectroscopy (COSY), heteronuclear correlated spectroscopy (HETCOR or HSQC and HMBC) experiments and NOESY. Mass spectrometry and elemental analysis were also obtained.
description: Doutoramento em Química
URI: http://hdl.handle.net/10773/8960
appears in collectionsUA - Teses de doutoramento
DQ - Teses de doutoramento

files in this item

file description sizeformat
2007000069.pdf11.24 MBAdobe PDFview/open
statistics

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

 

Valid XHTML 1.0! RCAAP OpenAIRE DeGóis
ria-repositorio@ua.pt - Copyright ©   Universidade de Aveiro - RIA Statistics - Powered by MIT's DSpace software, Version 1.6.2