Polimorfismos do óxido nítrico sintetase e doença coronária

Abstract

A doença cardíaca coronária (DCC) é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade nos países desenvolvidos. Na última década um grande número de trabalhos sobre a implicação do óxido nítrico (NO) e DCC foram publicados. O NO é um gás com uma semi-vida de alguns segundos.É sintetizado pele família das óxido nítrico sintetases (NOS), enzimas que produzem NO e L-citrulina a partir da L-arginina. Três distintas isoformas da NOS foram identificadas em humanos. Duas destas isoformas a NOS neuronal (nNOS) e a NOS endotelial (eNOS) são constitutivas e a sua expressão é regulada pelo cálcio-calmodulina. A terceira isoforma é NOS induzível que é regulada pelo estímulo de citocinas. O NO derivado do endotélio tem um papel crucial na regulação de um vasto leque de funções no sistema cardiovascular, incluindo vassorrelaxamento, inibição da adesão dos leucócitos ao endotélio, proliferação e migração das células lisas do musculo vascular, bem como a agregação plaquetária. Quando a produção do NO endotelial baixa pode causar disfunção endotelial e acelerar a aterosclerose e a doença arterial coronária. Vários estudos clínicos genéticos identificaram comuns polimorfismos no gene da eNOS que podem ser associados á aterosclerose e á doença cardíaca coronária. Entre os polimorfismos da eNOS identificados o G894T (Glu298Ast variante) substituição no éxão 7,é a mais frequentemente estudada, mas há controvérsia quanto aos resultados e à sua associação com a DCC, são necessários mais estudos para identificar o polimorfismo genético G894Tcomo factor de risco. Neste trabalho pretendemos analisar a relação do polimorfismo G894T da eNOS com a presença prematura e severidade da doença na população portuguesa. Apresentamos os resultados preliminares obtidos a partir da análise de 54 pacientes com DCC (diagnosticada por cateterismo cardíaco) que foram genotipados para o polimorfismo G894Tpor PCR-RFLP. Observou-se uma maior proporção do GG homozigotico em pacientes com idade ≤ 45 anos. Sendo as frequências dos alelos muito semelhante entre todos os grupos DCC (≤ 45, 45-65 e ≥ 65 anos) de acordo com a gravidade, verificou-se que os pacientes TT homozigoticos tem um menor numero de vasos lesados. Mas, para chegar a uma conclusão precisamos analisar mais pacientes e comparar esses resultados com um controlo populacional.

ABSTRACT: The coronary artery disease (CAD) is a major cause of morbidity and mortality in developed countries. In the last decade a lot of works about the implication of nitric oxide (NO) in CAD have been published. NO is a gas with a half-life of several seconds. It is synthesized by a family of NO synthase (NOS) enzymes producing NO and citrulline from L-arginine. Three distinct isoforms of NOS have been identified in humans: two of these, neuronal NOS (nNOS) and endothelial NOS (eNOS), are constitutively expressed and are regulated by calcium-calmodulin and by post-translational modifications of the enzymes. The third isoform is inducible NOS (iNOS) and regulated by cytokine stimulation. The endothelium-derived NO plays a crucial role in regulating a wide spectrum of functions in the cardiovascular system, including vasorelaxation, inhibition of leukocyte-endothelial adhesion, vascular smooth muscle cell migration and proliferation, as well as platelet aggregation. Because of that a failure of endothelial NO production can cause endothelial dysfunction and accelerate atherosclerotic coronary artery disease. Several clinical genetic studies identified different common eNOS gene polymorphisms that might be associated with atherosclerotic coronary artery disease. Among the identified eNOS polymorphisms, the G894T (Glu298Asp variant) substitution within exon 7 is the one most frequently studied, but there are controversial results related to the association with CAD, and we need more studies to identify the G894 polymorphism as a genetic risk factor. In this work we want to analyse the relationship of eNOS G894T polymorphism with premature presence and severity of CAD in Portuguese population. We present preliminary results obtained from the analysis of 54 patients suffering CAD (diagnosed by cateterism heart), who were genotyped to G894T polymorphism by PCR-RFLP. We have observed a higher proportion of GG homozygous in patients with age ≤ 45 years, being the allele frequencies very similar between all CAD groups (≤ 45, 45-65, and ≥65 years). According to severity we have found that TT homozygous patients have lesser number of injured vessels. But to get a conclusion we need analyse more patients and compare these results with a control population.