Phthalocyanine-sulfonamide conjugates-synthesis and biological activity

Abstract

O uso inapropriado de antibióticos no tratamento de doenças infeciosas tem levado a um aumento da resistência de diversos microrganismos patogénicos, o que apresenta atualmente um problema de saúde pública e tem motivado a procura de estratégias alternativas para o controlo destes microrganismos. Por outro lado, a procura de novas moléculas ou novas combinações de moléculas para o combate ao cancro é um assunto em constante desenvolvimento. Na presente dissertação descreve-se o trabalho desenvolvido para a obtenção de conjugados de ftalocianina–sulfonamida e a avaliação da atividade dos novos compostos como fotossensibilizadores. Os conjugados foram idealizados com o intuito de promover um possível efeito sinérgico das suas unidades constituintes, nomeadamente propriedades antitumorais e/ou antimicrobianas. Para tal, desenvolveram-se métodos de síntese de sulfonamidas e de conjugados de ftalocianina–sulfonamida. Algumas das ftalocianinas obtidas foram testadas como fotossensibilizadores na eliminação fotodinâmica de células tumorais e de bactérias, utilizando-se as linhas celulares de carcinoma de células escamosas orais (HSC3) e de queratinócitos orais (HaCaT), e as bactérias Escherichia coli (Gram-negativo) Staphylococcus aureus (Gram-positivo) como modelos biológicos. Os resultados destes estudos revelaram que as ftalocianinas estudadas são muito promissoras como fotossensibilizadores para a inativação fotodinâmica de células tumorais e de microrganismos. Por outro lado, foi também desenvolvido um ensaio enzimático para avaliar a atividade dos novos compostos como inativadores da enzima anidrase carbónica, em particular a isoforma IX que se encontra sobre-expressa em células tumorais e é bem conhecida como reguladora do pH em processos de hipoxia e acidose metabólica. Este estudo vem dar mais um passo no conhecimento científico das ftalocianinas e evidencia o potencial das ftalocianinas sulfonadas na perspetiva do controlo de infeções e da tumorogénese.

The inappropriate use of antibiotics in the treatment of infections has led to an increase in the resistance of several pathogenic microorganisms, which represents a major public health issue and triggered the search for novel antimicrobial drugs. On the other hand, the search for new molecules or new combinations of molecules for the fight against cancer is a subject in constant development. The present dissertation describes the work developed to obtain phthalocyanine–sulfonamide conjugates and the biological evaluation of these compounds as photosensitizers. These conjugates were designed to explore their antimicrobial and/or antitumor properties. Methods for the synthesis of sulfonamides and phthalocyanine–sulfonamide conjugates were developed. Some of the phthalocyanines obtained were tested as photosensitizers for the photodynamic inactivation of tumor cells and bacteria. HSC3 oral squamous cell carcinoma, HaCaT 'normal' keratinocytes, and the bacteria Escherichia coli (Gram-negative) and Staphylococcus aureus (Gram-positive) were used as biological models. The phthalocyanines studied proved to be very promising to be considered in future studies in the perspective of the photodynamic inactivation of tumor cells and microorganisms. On the other hand, an enzymatic assay was also developed to evaluate the activity of the compounds obtained as inactivators of the enzyme carbonic anhydrase, in particular the IX isoform that is overexpressed in tumor cells and is well-known as pH regulator in processes of hypoxia and metabolic acidosis. This study represents a contribution to the application of phthalocyanines, and in particular sulfonated phthalocyanines, in the control of infections and tumorigenesis.