Multifunctional nanoparticles for tracking and imaging with potential applications in radiotherapy

Abstract

O cancro é hoje uma das principais causas de morte no mundo. As nanotecnologias estão a criar novas formas de tratamento das doenças oncológicas, sendo importante desenhar nanopartículas (NPs) multimodais e avaliar o seu potencial terapêutico. As NPs inorgânicas estudadas nesta tese são baseadas em óxidos de metais (nomeadamente TiO2 and HfO2) e exibem funcionalidades que permitem, quer a sua localização e rastreamento por técnicas como MRI e luminescência, quer a sua quantificação. Quando radiação ionizante incide nestes óxidos gera-se um grande número de electrões, o que aumenta consideravelmente a energia transferida para os tumores. Assim, a eficiência da radioterapia aumenta, ao mesmo tempo que a dose de radiação recebida pelos tecidos saudáveis permance baixa. Neste contexto, as NPs devem ser dotadas de certas propriedades, como a capacidade de atravessar membranas biológicas, e a não toxicidade para os seres humanos. É, também, importante poder detectar as NPs no corpo humano, em particular no tumoralvo, através das suas propriedades magnéticas ou de luminescência. Para este efeito, inserem-se terras-raras nas matrizes dos óxidos de metais. Uma vez que a temperatura letal para as células saudáveis e para as tumorais é diferente, é importante poder medir a temperatura celular durante a irradiação, o que pode fazer-se com base na emissão de luz pelas terras-raras. Sintetizaram-se NPs de titânia (anatase) e hafnia (monoclinica) pelo método hidrotérmico, que permitiu controlar a sua morfologia e o seu tamanho. Os parâmetros de síntese foram ajustados por forma a obter NPs com a dimensão adequada às aplicações biológicas (30 – 60 nm). Afinando a composição de uma mistura contendo os agentes estruturantes trietanolamina e ácido oleico, obtiveram-se NPs de TiO2 com uma gama de tamanhos e formas. A alteração do pH resultou na mudança do hábito das NPs de óxido de háfnio, enquanto que o aumento da temperatura diminuiu o seu tamanho. Doparam-se as matrizes de hafnia com terras-raras, como európio, térbio e gadolínio, que conferiram às NPs funcionalidades como rastreamento por luminescência, capacidade de imagem por ressonância magnética, e nanotermometria. As relaxividades medidas indicam que as NPs têm potencial como agentes de contraste MRI com ponderação T2. As propriedades de luminescência foram, também, estudadas, tendo sido preparado um nanotermómetro (Eu0.01Tb0.03Gd0.16:HfO2) com sensibilidade 0.1 %.K-1, à temperature ambiente.

Cancer is one of the main causes of mortality in the world. Nanotechnologies are creating new approaches to cancer therapy, and it is of interest to design multimodal nanoparticles (NPs) and assess their therapeutic potential. The inorganic NPs studied in this thesis are based on metal oxides (e.g., TiO2 and HfO2) exhibiting functionalities that enable their localization and tracking by techniques, such as MRI and luminescence, as well as their quantification. When ionizing radiation impinges on these metal oxides, numerous electrons are generated, increasing considerably the energy transferred to tumors. Thus, radiotherapy becomes more efficient, while the irradiation dose of healthy tissues remains low. In this context, NPs should be endowed with certain properties, such as the ability to cross biological barriers, and non-toxicity for humans. Moreover, it is important to be able to detect NPs in the human body, especially in the tumor target, via their magnetic or luminescence properties. For this purpose, rare-earth elements are inserted in the metal oxide matrices. As the lethal temperature for healthy and tumor cells is different, it is also essential to ascertain the temperature of the cells during the radiation treatment. This may be achieved based on the light emission of suitable pairs of rareearth elements. Titania (anatase) and hafnia (monoclinic) NPs were synthesized by the hydrothermal method enabling the control of morphology and size. Synthetic parameters were tuned to yield NPs of a size suitable for biological applications (30 – 60 nm). By adjusting the composition of a mixture of the structuring agents triethanolamine and oleic acid, TiO2 NPs were prepared with a range of sizes and morphologies. Altering the pH changed the habit of hafnium oxide NPs, while increasing the temperature decreased NPs size. Furthermore, the hafnia matrices were doped with rare-earth elements, such as europium, terbium and gadolinium, endowing NPs with functionalities such as luminescence tracking, magnetic resonance imaging and nanothermometry. The measured relaxivity constants indicate the NPs are potential T2-weighted MRI contrast agents. Luminescence properties were also studied, and one nanothermometer (Eu0.01Tb0.03Gd0.16:HfO2) with room-temperature sensitivity of 0.1 %.K-1 was obtained.