Development and characterization of apatitic and brushitic microneedles for the controlled release of antibiotics

Abstract

As microagulhas (MN) são microcomponentes inovadores na entrega de fármacos via transdérmica de forma quase impercetível para o paciente. De metais a polímeros, as MN têm sido fabricadas com uma grande variedade de materiais, embora com algumas restrições quanto à resistência mecânica (limitações relacionadas com a perfuração da pele), armazenamento e altos custos de fabrico. Na presente tese, foram utilizados cimentos à base de fosfato tricálcico (TCP) para o fabrico de MN brushíticas e apatíticas via micromoldagem. Foram sintetizados dois pós, -TCP e BTCP (bifásico, -TCP + -TCP). Partindo destes pós, foram preparadas pastas cimentícias na ausência e na presença de fármaco, variando a razão líquido/pó e caracterizadas em termos de tempos de presa inicial e final, parâmetros importantes para o enchimento e desmoldagem dos componentes. Os cimentos resultantes foram caracterizados em termos de porosidade, fases cristalinas, resistência mecânica, microestrutura da superfície e metodologia de secagem. As formulações de cimento que apresentaram os resultados mais promissores para o fabrico de MN foram utilizadas para estudar a taxa de libertação do fármaco. Uma solução aquosa de ácido cítrico com concentração adequada como líquido de presa revelou ser a mais adequada. O antibiótico levofloxacina (LEV) foi utilizado como fármaco modelo. Os resultados obtidos mostraram que a adição de LEV aumenta os tempos de presa iniciais e finais das pastas cimentícias e diminui as propriedades mecânicas dos cimentos. Uma libertação de fármaco de 100% foi alcançada para todas as formulações de cimento testadas após 48 horas de imersão. Do estudo cinético da libertação de fármaco verificou-se que o "Coupled Mechanism" foi o que melhor descreveu o mecanismo de libertação da LEV em todas as formulações de cimentos testadas. Com as pastas cimentícias foi possível obter microagulhas afiadas por enchimento de micromoldes e devidamente desmoldadas. Através da avaliação da sua resistência mecânica é possível prever que as MN obtidas apresentam estrutura e propriedades mecânicas adequadas para a perfuração da pele, uma vez que, é conhecido da literatura que a força necessária para que as agulhas perfurarem a pele humana é à volta de 1-5 N. Das várias agulhas testadas, os valores da força necessária para quebrar a ponta situam-se num intervalo de 57 a 110 N. As MN à base de cimentos de TCP apresentam características adequadas para serem utilizadas como meio de administração de fármacos via transdérmica com futuro em diversas aplicações médicas. O processo de produção utilizado traz imensas vantagens quando comparado com os métodos atuais para a produção de microcomponentes, sendo simples, económico e replicável.

Microneedles (MN) are an up and coming technology offering almost inconspicuous transdermal drug delivery system. From metals to polymers, microneedles have been fabricated with a high variety of materials, although with some constraints regarding mechanical strength (limitations related to skin perforation), storage and high manufacturing costs. In the present thesis, self-setting bioceramics were used to fabricate brushitic and apatitic MN by micro-molding casting. Two precursor powders were synthesized to obtain -TCP and BTCP (biphasic,-TCP+-TCP) as main phases. Cement pastes were prepared in absence and in presence of drug, varying liquid to powder ratio and characterized in terms of initial and final setting times, important parameters for casting and de-molding procedures. The resulting cements were characterized for their porosity, crystalline phases, mechanical strength, surface morphology and drying methodology. The cement formulations that presented the most promising results for MN fabrication (flowability during casting and adequate mechanical properties for de-molding without damage) were used to study drug release rate. A citric acid solution with adequate concentration was the most suitable as setting liquid in both MN types. The antibiotic levofloxacin was used as a model drug. The results show that the addition of levofloxacin increases the setting times of the cement pastes and decreases the mechanical properties of the cements. A 100% drug release was achieved for all the tested cement formulations after 48 hours of immersion time. The drug release kinetics were evaluated being determined that the "coupled mechanism" is the one that best described the release mechanism of cements obtained from both powders. Sharp MN were successfully casted and de-molded. MN tip obtained in this work present adequate mechanical properties for skin perforation without breakage, since according to literature the insertion forces necessary for perforate human skin is around 1-5 N. Among all tested MN, the force necessary to break the tip is in the range 57 to 110 N. From the evaluated work, calcium phosphate cement based MN present adequate characteristics to be used as a promising drug delivery microcomponent for biomedical applications. The fabrication process used (micromolding) has several advantages when compared to the current production MN processes being simple, cost-effective and replicable.