Synthesis and evaluation of new pyrazoles, glycosylpyrazoles and rutheniumpyrazoles for antioxidant and antitumoral activity

Abstract

O cancro é a segunda maior razão de morte em Portugal, a seguir às doenças cardiovasculares. A quimioterapia continua a ser o tratamento mais utilizado e eficaz, no entanto o intervalo onde a dose é eficiente e ao mesmo tempo segura ainda é muito pequeno, podendo ser tóxico para o organismo do paciente. Dessa forma, a procura de novos agentes antitumorais eficientes e seguros tem sido crucial, tendo os pirazóis e os complexos de ruténio (II) um papel muito importante. Vários compostos contendo o anel de pirazol nas suas estruturas já demonstraram grande poder antitumoral ao inibirem enzimas cinases, tais como as aurosa cinases e as cinases dependentes de ciclina, ao induzirem a apoptose e até agindo como agentes citotóxicos contra linhas celulares tumorais. Os complexos de ruténio, por sua vez, contribuem para uma ação antitumoral mais seletiva, por terem propriedades redox ou pela incorporação de ligandos lábeis que criam locais de ligação a biomoléculas. Neste trabalho pretende-se sintetizar novos derivados de pirazol, proceder à sua glicosilação e ligação com um complexo de ruténio. Serão feitos estudos de citotoxicidade dos compostos sintetizados, para estudar o seu efeito antitumoral, e ainda testes para avaliar a sua atividade antioxidante, uma vez que a formação de espécies reativas de oxigénio, inflamação crónica e o desenvolvimento de cancro, estão muitas vezes associados. Com base nestes estudos estabelecer-se-ão importantes relações estrutura-atividade biológica que ajudarão a perceber quais os requisitos estruturais mais importantes para a atividade destes compostos.

Cancer is the second main cause of death in Portugal, after cardiovascular diseases. Chemotherapy is still the most used and effective treatment, however the window in which the dose is still safe and efficient is small and consequently it can be toxic to patient’s body. For that reason, the design and discovery of non-traditional antitumoral agents that are both efficient and safe is a key research issue, where pyrazoles and ruthenium (II) complexes have an important role. Several pyrazole-derived compounds have already demonstrated great antitumoral activity by inhibiting kinase enzymes such as aurora kinases and cyclin-dependent kinases, by inducing apoptosis and also by being cytotoxic to several cancer cell lines. Ruthenium complexes contribute to the antitumoral action by having redox properties and by being able to incorporate labile ligands that create, in vivo, active bonding sites for biomolecules. The present work aims the synthesis of new pyrazole derivatives, following by their glycosylation and incorporation into ruthenium(II) complexes. Cytotoxicity studies will be carried out to evaluate their antitumoral effect. In addition, antioxidant activities will be studied since reactive oxygen species, chronic inflammation and cancer development are often connected. Finally, important structure-activity relationships will be established, based on the results of the biological tests, highlighting the key structural requirements needed for the activity of these compounds.