Identification and characterization of potential therapeutic targets for spinal cord repair

Abstract

Traumatic spinal cord injury (SCI) is a devastating event that leads to loss of neurological functions below the vertebral level of the lesion. As adult neurons from central nervous system (CNS) fail to regenerate when injured, the consequences of SCI are partially or totally irreversible. The lack of regeneration ability of CNS neurons has been studied for years but still no effective treatment was found for this pathology; only steroids are validated and recognized as a pharmacologic treatment attempt, but just limit the lesion extent. This work focused on finding putative candidate genes involved in regeneration that could be targeted for therapy. A bioinformatics analysis based on studies with rodent SCI models, where a regenerative treatment attempt was applied and functional recovery was observed, was performed and some common regulated genes were found in the analysed studies. KIF4A and MPP3 genes were highlighted for further experimental studies in a regenerative model: a rodent model of peripheral nervous system (PNS) injury, with crush or transection of the sciatic nerve. Our results demonstrated that KIF4A and MPP3 are expressed and regulated in the lesioned sciatic nerve and in the corresponding dorsal root ganglia (DRG). Moreover, these genes also showed protein distribution in spinal cord tissue sections, in sciatic nerve and in DRG cuts, revealing that they are neuronal specific. These results represent important remarks to instigate further studies regarding the role of these genes in regenerative processes of lesioned neuronal tissues and the possibility of becoming important therapeutic targets in spinal cord injuries or related pathologies affecting the spinal cord integrity

A lesão traumática da medula espinal é um evento devastador que leva à perda de funções neurológicas abaixo do nível vertebral da lesão. Devido à falta de capacidade regenerativa dos neurónios adultos do sistema nervoso central, quando lesionados, as consequências das lesões são parcial ou totalmente irreversíveis. A falta de capacidade de regeneração dos neurónios do SNC tem sido estudada há anos, mas ainda não foi encontrado um tratamento efetivo para esta patologia; apenas os esteroides são validados e reconhecidos como um tratamento farmacológico, mas só limitam a extensão da lesão. Este trabalho centrou-se na procura de genes hipoteticamente envolvidos em regeneração do sistema nervoso, que possam ser candidatos a alvos de terapia para lesões na medula. Foi realizada uma análise bioinformática baseada em estudos com modelos de roedores com lesão da medula espinal, onde uma tentativa de tratamento regenerativo foi aplicada e observou-se recuperação funcional, e foram levantados os genes regulados comuns aos três estudos. Os genes KIF4A e MPP3 foram destacados para estudos experimentais adicionais num modelo regenerativo: um modelo de roedor, de lesão do sistema nervoso periférico, com esmagamento ou corte do nervo ciático. Os resultados demonstraram que os genes KIF4A e MPP3 são expressos e regulados no nervo ciático lesionado e nos gânglios da raiz dorsal correspondentes. Além disso, estes genes também mostraram distribuição proteica em secções de tecido de medula espinhal, de nervo ciático e em cortes de DRG, desvendando que possam ser específicos de tecido neuronal. Estes resultados representam observações importantes para instigar estudos adicionais sobre o papel destes genes nos processos regenerativos de tecidos neuronais lesionados e a possibilidade de se tornarem alvos terapêuticos importantes para lesões ou patologias relacionadas que afetem a integridade da medula espinal.