SOX2 a master gene regulating progression in prostate cancer?

Abstract

Os marcadores de células estaminais constituem excelentes ferramentas de prognóstico para determinar a progressão e sobrevivência de pacientes diagnosticados com cancro da próstata metastático. Dentro deste grupo de marcadores encontra-se o SOX2, um fator de transcrição expresso em lesões metastáticas de carcinomas da próstata resistentes aos androgénios. Em neoplasmas primários da próstata, a expressão de SOX2 encontra-se frequentemente elevada, apresentando uma utilidade semelhante ao fator Gleason, e ao antigénio específico da próstata para o prognóstico numa pequena serie de 30 pacientes. Modelos experimentais em ratinhos apontam que células basais SOX2+ contribuem para a população de células luminais e para a tumorigénese em ratinhos mutantes para a p63 e o PTEN. O SOX2 é um gene cuja expressão é reprimida pelo receptor de androgénios, possuindo um papel essencial na aquisição de fenótipos de resistência à castração. Além disso, encontra-se igualmente envolvido nos processos de aquisição de resistência ao paclitaxel na linha celular PC3 através da via de sinalização PI3K/Akt. No entanto, apesar do seu papel no aparecimento de metástases ser cada vez mais evidente, a sua função e a forma como é modulado neste tipo de lesão permanece ainda por identificar. Após confirmação de um diagnóstico positivo para cancro da próstata, ao paciente podem ser apresentadas várias vias de tratamento, incluindo opções de monotorização ativa, prostectomia radical ou radioterapia. Atualmente, a prostectomia radical constitui uma cirurgia associada a elevadas taxas de mortalidade e a elevados gastos económicos para o sistema de saúde. Além disso, as terapias habitualmente direcionadas para o cancro da próstata interferem significativamente com a qualidade de vida do paciente. Assume-se assim, que o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas, assim como de diagnóstico, será de extrema urgência. Este projeto tem como objetivo avaliar a possível aplicação do SOX2 no desenvolvimento de novos critérios de diagnóstico, assim como determinar o seu possível envolvimento na progressão de carcinomas da próstata. Especificamente, o principal objetivo deste estudo é compreender qual o papel exato do SOX2 nos processos invasivos, utilizando uma série de casos e linhas celulares de cancro da próstata. Assim, foi possível demonstrar que o silenciamento do SOX2 mediado por siRNAs fomentou uma redução significativa das capacidades migratórias, e ainda, um aumento da morte celular programada nas células da linha PC3, onde a expressão de SOX2 foi silenciada. Verificamos que a expressão de SOX2 em células basais de amostras de cancro da próstata, encontrava-se aumentada em comparação ao tecido adjacente normal, corroborando a hipótese de que o SOX2 poderá estar envolvido na tumorigénese da próstata. Procedeu-se ainda a uma avaliação da relação existente entre a expressão de SOX2 e uma série de critérios clínicos e histopatológicos. Verificou-se que o SOX2 encontra-se significativamente associado a um maior risco de recorrência após tratamento primário, sugerindo que este fator de transcrição poderá desempenhar uma função importante nos mecanismos subjacentes à recorrência tumoral. De um modo geral, a caraterização das atividades do SOX2 ao longo do desenvolvimento, progressão e recorrência de carcinomas da próstata, tornar-se-á um importante passo no sentido de compreender os processos biológicos implícitos nesta condição. Em última análise, tal poderá conduzir à descoberta de novas estratégias promissoras para o tratamento de carcinomas da próstata, baseadas na repressão de SOX2.

Stem cell markers are powerful prognostic tools to predict cancer progression and cancer-specific survival in patients with metastatic prostate cancer (PC). Among these is the SRY (sex determining region y)-box 2 (SOX2) gene. SOX2 is expressed in metastatic lesions of androgen resistant human PC. In primary PC, SOX2 was overexpressed and found to be as useful as Gleason and prostate specific antigen (PSA) for prognosis in a small series of 30 patients. Experimental models in mice suggest that SOX2-expressing basal cells in p63 and Pten-null mice contribute to the luminal population and tumorigenesis. SOX2 is an androgen receptor (AR) repressed gene found to promote castration resistant PC (CRPC) phenotypes. Moreover, it is involved in paclitaxel resistance of the PC cell line PC-3 via the PI3K/Akt pathway. Despite its apparently crucial role in metastasis, the actual role of SOX2 and whether or not it might be modulated in bone metastatic lesions of PC has not been well documented. After obtaining a biopsy positive for PC, patients face the option of waiting or performing a radical prostatectomy (RP) or radiotherapy. RP is a high morbidity associated surgery involving also large economical burden to the healthcare system. Indeed, the available therapies regarding the management of PC significantly interfere with the patient wellbeing and thus the development of novel diagnostic and therapeutic tools is mandatory. As such, this project aims at developing SOX2-based diagnostic criteria and to assess its possible role in PC progression. More precisely, the main purpose of this study, using a series of PC cases and cell lines is to study SOX2 and accurately assess its role in invasion. Here, we successfully validated SOX2 as a pivotal player in the early progression and invasion of prostate carcinomas. We have demonstrated that SOX2 silencing mediated by siRNAs stemmed a significant decrease in the migration capacities and an increase in the apoptotic process of SOX2 knocked-down PC3 cells. These results further support the hypothesis that SOX2 might take part of an important transcription program certainty responsible for modulating the establishment of metastasis. We also found that SOX2 was overexpressed in basal-like cells of human PC tissue, and not in normal adjacent tissue, further supporting the possibly involvement of SOX2 in the tumorigenesis of the prostate. In addition, we also evaluated the relationship of the expression of SOX2 with a series of clinical and histopathological criteria and found that it was significantly associated with an increased risk of relapsing after primary therapy, pointing to its possible role in tumour recurrence. In conclusion, we believe that the characterization of the SOX2 activities throughout the development, progression, and relapse of prostate carcinomas will become a major step forward towards understanding the biology underpinning this disorder. Ultimately, such understandings can hopefully lead to the discovery of a SOX2 repressor which could potentially be used for anti-cancer therapy.