Ruthenium(II)-trithiacyclononane complexes as potential antitumourals

Abstract

Os únicos complexos metálicos presentemente utilizados em quimioterapia compreendem exclusivamente compostos de platina, com as desvantagens de apresentarem um leque de acção restrito e de provocarem sérios efeitos secundários. Na constante procura por novos fármacos antineoplásicos metálicos, os complexos de ruténio têm sido apresentados como uma alternativa adequada e existem já dois complexos de Ru(III) em ensaios clínicos. Estes são descritos como pró-fármacos, postulando-se que o seu mecanismo de acção envolva redução in vivo para originar complexos de Ru(II) activos. Assim, o actual desenvolvimento de fármacos antitumorais baseados em ruténio passará por criar novos complexos de Ru(II). O trabalho aqui descrito enquadra-se neste objectivo, tendo sido sintetizados complexos de ruténio(II)-tritiaciclononano com ligandos biologicamente activos, e avaliada a sua actividade antitumoral in vitro. Os ligandos utilizados compreendem um hidroxifenilpirazole, aminoácidos e derivados, flavonóides e quinonas. No primeiro capítulo do trabalho são apresentados os actuais desafios no desenvolvimento de complexos metálicos para quimioterapia e é ilustrada a importância dos complexos de Ru(II) aqui descritos no panorama actual de investigação. No capítulo dois, é apresentada uma descrição pormenorizada dos procedimentos experimentais, materiais e equipamentos utilizados na síntese, caracterização e ensaios biológicos. O capítulo três é dividido em duas sub-secções, a primeira analisando os resultados das sínteses e a caracterização estrutural dos complexos, e a segunda apresentando os resultados da sua actividade antiproliferativa. Foram obtidos onze novos complexos de ruténio(II)-tritiaciclononano, com rendimentos razoáveis. São apresentadas propostas das suas estruturas moleculares, sendo que estas mostram uma variedade interessante de modos de coordenação de acordo com os diferentes ligandos, ou seja, N, N,O, O,O e O. A actividade antiproliferativa dos complexos e dos respectivos ligandos foi avaliada em quatro linhas celulares tumorais, representativas de três tipos de cancro: osso (MG-63), próstata (PC-3) e mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Quatro dos novos complexos demonstraram uma actividade antiproliferativa promissora, ou seja, aqueles que apresentam um hidroxifenilpirazole, a 3,7-dihidroxiflavona, a plumbagina ou a juglona na sua esfera de coordenação. Entre estes resultados, destacam-se os valores de IC50 para a linha celular MDA-MB-231 por se apresentarem inferiores ao apresentado pelo complexo de Ru(II)-tritiaciclononano mais activo descrito na literatura.

The metal drugs currently used in clinical chemotherapy comprise exclusively platinum-based compounds, which have severe toxic effects and a narrow range of antitumour activity. Research has thus sought after new metal-based chemotherapeutic drugs, with ruthenium complexes being suitable alternatives. In fact, two Ru(III) complexes are currently in clinical trials. These Ru(III) complexes are postulated to act as prodrugs for in vivo Ru(II) active complexes, making Ru(II)-based drugs a relevant topic of research. With the aim of developing suitable Ru(II) drug candidates, in this work, novel ruthenium(II)-trithiacyclononane complexes containing biologically active ligands were synthesised and evaluated regarding in vitro tumour growth inhibition. The ligands comprise a hydroxyphenylpyrazole, amino acids and derivatives, flavonoids and quinones. The first chapter of this work presents the current challenges in metal-based chemotherapeutic drugs and illustrates the importance of the Ru(II) complexes herein described in the current panorama of research. Chapter two contains a detailed description of the experimental procedures, materials and equipment used in the syntheses, characterisation and biological assays. Chapter three is divided into two major subsections, the first exploring the outcome of the syntheses and the structural characterisation, and the second detailing on the antiproliferative activity data. Eleven ruthenium(II)-trithiacyclononane complexes were obtained in moderate yields and their hypothetical structures are presented, with an interesting variety of coordination modes for the different ligands, namely N, N,O, O,O and O. The antiproliferative activity of the complexes and of the pure ligands was assessed on four tumour cell lines representing three types of cancer: bone (MG-63), prostate (PC-3) and breast (MCF-7 e MDA-MB-231). Four of the complexes have displayed promising activity, namely those bearing the ligands hydroxyphenylpyrazole, 3,7-dihydroxyflavone, plumbagin and juglone. IC50 values for the MDA-MB-231 cell line are particularly relevant as they have surpassed those of the most active Ru(II)-trithiacyclononane complex reported in the literature.