Computational tools for the study of cellular networks

Abstract

Com a chegada da chamada era genómica tornou-se importante focar os estudos de fenómenos biológicas num ponto de vista de “sistema”. Isto deve se ao facto de ser fundamental compreender como é que as funções celulares emergem da interacção e integração dos muitos componentes celulares. Para tornar isto possível, muitos dos recentes desenvolvimentos tecnológicos têm sido focados na colecção de um grande números de dados sobre grande parte dos componentes celulares. A necessidade de desenvolver novos métodos computacionais, capazes de integrar e relacionar esta informação tornou-se por isso num imperativo. Estes novos métodos de análise devem permitir a criacao de modelos que consigam extender o conhecimento actual de forma a prever dados não conhecidos. O trabalho apresentado nesta tese tem como foco o desenvolvimento de métodos computacionais para o estudo de interacções entre proteínas. Em particular, foi desenvolvido um método para prever a especificidade de interacção de domínios de proteínas que ligam péptidos utilizando informação estrutural. Para demonstrar este método, foram escolhidos domínios SH3 de S. cerevisiae e domínios SH2 de H. sapiens. O trabalho aqui apresentado mostra que, conhecendo a especificidade de interacção, é possível usar genómica comparativa e o conhecimento da estrutura secondária das proteínas para prever quais os alvos de interacção destas proteínas no proteoma com mais de 75% de exactidão. Foi observado que a exactidão destas previsões aumenta quando se restringe a procura de locais de interacção a zonas do proteoma previstos como desordenados, sugerindo que os locais de interacção de domínios que se associam a péptidos tendem a residir nestas zonas. A análise dos actuais mapas de interacção de proteínas de várias espécies revelou que estas interacções apresentam considerável plasticidade evolutiva. O ritmo a que estas interacções mudam durante o processo evolutivo depende tanto da especificidade da interacção como dos processo biológico em que participam as proteínas. Como exemplo, o estudo do proteoma humano revelou que proteínas que participam na resposta imune, em funções de transporte e no estabelecimento de localização mostram sinais de selecção positiva para mudarem de interacções. Em resumo, são apresentados nesta tese novos métodos para prever interacções entre proteínas assim como novas hipóteses sobre o processo evolutivo destas interacções.

With the developments of the so called Genomic era there has been an increasing awareness of the necessity to study biological phenomena from a systems view point. This is due to the importance of understanding how the interplay between the many cellular components brings about cellular functions. To this effect many of the most recent technological efforts in biology have been directed at collecting data that encompass most cellular components. Integration of these different experimental approaches and better comprehension of the vast data available, urged for the development of computational methods in biological research. These computational tools should be able to search for patterns that can extend current knowledge by providing predictive models of biological events. The work presented in this thesis focuses on computational methodologies to study protein-protein interactions. In particular, the results presented show that binding specificity of peptide binding domains can be obtained from protein structure. SH3 domains from S. cerevisiae and human SH2 domains were used to demonstrate this method. Also, this work demonstrates that, by knowing the binding specificity, it is possible to use comparative genomics and protein secondary structure information to accurately (>75% accuracy) predict the binding partners of a protein in the proteome. It was observed that restricting predictions to unstructured elements of the proteome increases the accuracy of the prediction. The analysis of current protein interaction information of many different species has revealed that protein interactions are quite plastic in evolution and are determined both by binding specificity and biological function. It was observed, for example, that human proteins related with immune response, transport and establishment of localization, show signs of positive selection for change of interactions. In summary, the work reported here, explores new methods to computationally predict protein interactions shedding light into the possible evolution of these interactions.