Síntese e transformação de 4-quinolonas e quinolinas

Abstract

Compostos do tipo quinolin-4(1H)-ona e quinolina estão presentes em diversas moléculas biologicamente ativas, desde alcalóides naturais a fármacos sintéticos disponíveis comercialmente, sendo que, as quinolin-4(1H)-onas destacam-se essencialmente pela sua atividade antibiótica de largo espectro. Este tipo de compostos têm sido alvo de intensa pesquisa na procura de novas moléculas com potencial aplicação na indústria farmacêutica. Nesta dissertação estabeleceram-se novos métodos de síntese de quinolin-4(1H)- onas e quinolinas e estudou-se a sua reatividade em algumas transformações químicas. No primeiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de (E)-2- estirilquinolin-4(1H)-onas e acridin-9(10H)-onas. Seguidamente, descreve-se a síntese de novas (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da ciclização de (E)- N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas, que são obtidas através da reação da 2’- aminoacetofenona com derivados do ácido cinâmico. Neste capítulo estão também descritas as transformações das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas em acridin-9(10H)-onas através de reações de Diels-Alder com a Nmetilmaleimida. No entanto, antes de se proceder ao estudo da reação de Diels-Alder foi necessário efetuar a proteção do grupo amina da 4-quinolona para evitar reações secundárias na reação de cicloadição. O estudo da proteção direta do grupo amina das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas conduziu à sintese de derivados da 2-estiril-4-metoxiquinolina como produtos secundários. A falta de regiosseletividade na reação de proteção levou a uma alteração da estratégia e as (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas foram sintetizadas a partir da reação de metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas seguida de ciclização in situ. As reações foram efetuadas também sob irradiação com micro-ondas e verificou-se que a principal vantagem desta tecnologia está relacionada com a diminuição drástica do tempo de reação. O segundo capítulo centra-se no estudo de reações catalisadas por paládio. Apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, propriedades biológicas e métodos de síntese de (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas e furo[3,2- c]quinolinas. Seguidamente, descreve-se a síntese da 3-iodoquinolin-4(1H)- ona a partir da reação da 2’-aminoacetofenona com o formato de metilo, seguida de iodação na posição 3. A 3-iodoquinolin-4(1H)-ona será usada como precursor de novas (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas através de reações de Heck com derivados do estireno. Verificou-se, no entanto, que a reação conduzia a baixos rendimentos e a estratégia utilizada para contornar esta situação foi a proteção do grupo amina da quinolona de partida, levando assim à sintese de novas (E)-3-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas em bons resultados. Em alguns casos, as reações de Heck deram origem a derivados do produto secundário ramificado, verificando-se que a reação procede por duas vias mecanísticas. Este estudo foi também efetuado sob irradiação com microondas, no entanto, verificou-se que neste caso esta tecnologia conduz a uma diminuição do tempo, mas também a uma diminuição dos rendimentos. Estudou-se também a reatividade da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona com derivados de arilacetileno em reações de Sonogashira, tendo-se estabelecido novas rotas de síntese de 2-arilfuro[3,2-c]quinolinas e, em alguns casos, de 2-aril-3- (feniletinil)furo[3,2-c]quinolinas como produtos secundários. A 3-iodo-1- metilquinolin-4(1H)-ona foi também usada como reagente de partida em reações de Sonogashira com o fenilacetileno levando à formação de novas 2- fenil-5-metilfuro[3,2-c]quinolin-4(5H)-onas. No terceiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de pirrolo[3,2- c]quinolinas e descreve-se a síntese de novos derivados destes compostos usando a 4-cloro-3-iodoquinolina como sintão. Assim, fez-se reagir a 4-cloro-3- iodoquinolina, preparada a partir da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona, em reações de Sonogashira, levando ao estabelecimento de novas rotas de síntese de 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas. Seguidamente estudou-se a reatividade das 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas em reações de substituição nucleofílica com várias aminas, levando à formação das intermediárias aminoquinolinas que após ciclização conduzem à síntese das novas pirrolo[3,2-c]quinolinas. Em alguns casos estes compostos foram também sintetizados num só passo usando como precursor as 3-(ariletinil)-4-cloroquinolinas, embora em piores rendimentos. Neste capítulo é também testada a reatividade da 3-(ariletinil)-4- cloroquinolina e da 4-cloro-3-iodoquinolina com a azida de sódio, tendo-se obtido as 4-aminoquinolinas correspondentes. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espectros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível, espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.

Quinolin-4(1H)-ones and quinolines are two classes of compounds presented in a wide range of biological active molecules, from natural alkaloids to commercially available synthetic drugs, and quinolin-4(1H)-ones stand out by their broad-spectrum of antibiotic activity. Several biological properties highlight these compounds as targets to the scientific community in the way to find new molecules for the pharmaceutical industry. Here, we report on the synthesis and transformation of quinolin-4(1H)-ones and quinolines. In the first chapter a review on the natural occurrence, biological properties and synthetic methods of (E)-2-styrylquinolin-4(1H)-ones and acridin-9(10H)-ones is presented. Then, novel (E)-2-styrylquinolin-4(1H)-ones are prepared by cyclization of (E)-N-(2-acetylphenyl)-3-arylacrylamides, which were obtained by the reaction of 2’-aminoacetophenone with cinnamic acid derivatives. The transformation of these compounds into acridin-9(10H)-ones by Diels-Alder reaction with N-methylmaleimide is also discussed. To avoid side reactions in cycloaddition reactions it was necessary to protect the amino group of (E)-2- styrylquinolin-4(1H)-ones. This study on the amino group protection leads to the synthesis of 4-methoxy-2-styrylquinolines as by-products. To circumvent the lack of regioselectivity in these reactions, (E)-2-styryl-1-methylquinolin- 4(1H)-ones were synthesized by methylation of (E)-N-(2-acetylphenyl)-3- arylacrylamides followed by in situ cyclization. All these reaction were also performed under microwave irradiation, being the reaction time shortening and good yields the main advantages. The focus of the second chapter is the palladium catalyzed transformations. First, a review of the natural occurrence, biological properties and synthetic routes of (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones and furo[3,2-c]quinolines is stated. The synthesis of 3-iodoquinolin-4(1H)-one from the reaction of 2’- aminoacetophenone with methyl formate, followed by the 3 iodination are described, and this compound is then used as starting material in the synthesis of (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones by Heck reactions with styrenes. Since this reaction proceeds in low yield, so it was necessary to change our strategy by protecting the amino group of the starting quinolone, leading to the synthesis of novel (E)-1-methyl-3-styrylquinolin-4(1H)-ones in good yields. In some cases, a branched by-product was isolated in the Heck reaction, which means that this reaction proceeds by two mechanistic ways. This study was also performed under microwave irradiation, however in this case, in spite of the reaction time shortening, this method led to lower yields. It was also studied the reactivity of 3-iodoquinolin-4(1H)-one in Sonogashira reactions with arylacetylenes, leading to the synthesis of novel furo[3,2-c]quinolines and also to 2-aryl-3- (phenylethynyl)furo[3,2-c]quinolines as by-products. The reactivity of 3-iodo-1- methylquinolin-4(1H)-ones in Sonogashira reactions with phenylacetylene was also studied and allow the synthesis of 2-phenyl-5-methylfuro[3,2- c]quinolin-4(1H)-ones. The third chapter is dedicated to the synthesis of new pyrrolo[3,2-c]quinolines using 4-chloro-3-iodoquinoline, obtained by chlorination of 3-iodoquinolin- 4(1H)-one, as synthon. The Sonogashira reaction of 4-chloro-3-iodoquinoline with arylacetylenes led to 3-(arylethynyl)-4-chloroquinolines which reactivity in nucleophilic reactions with amines is studied. This nucleophilic reactions lead to novel 4-aminoquinolines which were converted in pyrrolo[3,2-c]quinolines by cyclization reactions. In some cases, pyrroloquinolines were obtained in onepot transformations from 3-(arylethynyl)-4-chloroquinolines, but this route lead to worst yields. In this chapter, the reactivity of 3-(arylethynyl)-4-chloroquinoline and 3-iodoquinoline with sodium azide is also discussed, being obtained the corresponding 4-aminoquinolines. All the new synthesized compounds were characterized by several analytical techniques, especially by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic studies, including 1H and 13C, two dimensional homonuclear and heteronuclear correlated spectroscopy and nuclear Overhauser effect experiments (NOESY). Mass spectrometry (MS) and elemental analysis or high resolution mass spectrometry (HRMS) were also carried on, as long as possible, for all the new synthesized compounds.