MHC-class I markers in non-alcoholic steatohepatitis

Abstract

O Fígado é o principal órgão regulador do metabolismo do ferro. Distúrbios relacionados com a sobrecarga de ferro podem ser devido a factores genéticos, como na HH com mutações conhecidas para o gene HFE, mas também associados a doença hepática crónica, como a NASH. Vários estudos relatam uma elevada frequência das mutações do gene HFE em pacientes com NASH. Do modelo genético e imunológico da HH, sabe-se que estes doentes têm um haplótipo conservado na região MHC que está associado com o número de células CD8 + T. Os indivíduos que têm baixos números de linfócitos T CD8 +, acumulam mais ferro no tecido hepático do que os têm elevado número de linfócitos CD8+ T. A partir destes pressupostos, questionamos se este efeito é também observado em pacientes com NASH e se a região MHC, utilizando os marcadores genéticos do modelo da HH, teria qualquer impacto na gravidade da doença. Foram analisados dados clínicos, imunológicos e histopatológicos de 59 pacientes com NASH. Pacientes com NASH foram genotipados para oito marcadores genéticos na região MHC correlacionados com o número de células CD8 + T (HLA-A, B e C; PGBD1; ZNF193 e HFE) e dois perto do HLA-A: RS7240078 e RS4713207. Controlos (264 indivíduos) foram utilizados para a comparação das frequências de todos os alelos, excepto para PGBD1 e ZNF193 onde um subgrupo (n = 56) foi usado. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre NASH e controlos para os marcadores genéticos e dados imunológicos. Foi encontrada uma associação entre números de linfócitos CD8 + T com fibrose e inflamação, sendo estas variáveis inversamente correlacionados. Os alelos HLA-A33 e HLA-A29 foram encontrados em dois haplótipos conservados na região definida pelos marcadores. O haplótipo contendo o HLA-A 33 encontra-se associado à presença de fibrose simultaneamente com uma baixa média de células CD8 + enquanto os indivíduos com o haplótipo do HLA-A 29 não desenvolviam fibrose e tinham linfócitos CD8+T mais elevados. Os resultados demonstram que o perfil imunológico dos NASH não reflecte o mesmo padrão da HH. Este facto pode ser devido à condição inflamatória dos NASH, porque as células CD8+ T à periferia não reflectem o que ocorre nos tecidos como é observado no modelo da HH.

Liver is the main organ in regulation of iron metabolism. Disorders of iron overload can be due to genetic factors, as in HH associated with the HFE gene mutations, and also associated with chronic liver disease, as in NASH. Several studies report a high frequency of HFE mutations in NASH patients. From HH genetic and immunological model it is known that a conserved haplotype in the MHC region is associated with CD8+T cell numbers. Individuals that have low CD8+T cell numbers have more iron accumulated in liver tissue, than individuals with high CD8+T cells. From these assumptions, we questioned if this effect is also seen in NASH patients and if the MHC region, using the genetic markers of HH, would have any impact in disease severity. Clinical, immunological and histopathological data from 59 NASH patients were analyzed. NASH patients were genotyped for eight genetic markers of the MHC region correlated with CD8+T cell numbers (HLA –A, B and C; PGBD1; ZNF193; HFE; RS7240078 and RS4713207. Controls (264 individuals) were used for comparing frequencies of all genes except for PGBD1 and ZNF193 where a subgroup (n=56) was used. No statistically significant differences were observed between NASH and controls for the genetic markers and immunological data. A negative association was found between CD8+T cell numbers and both fibrosis and inflammation. Two conserved haplotype were found with HLA-A33 and HLA-A29. HLA-A33 haplotype was found associated with the presence of fibrosis and low CD8+T cells average while haplotype carrying HLA-A*29 had less fibrosis and high CD8+T cells. In conclusion, the results show that immunological profile in NASH patients do not reflect the same picture as in HH. This may be due to a different distribution of lymphocytes cells between blood and tissues given the inflammatory condition in NASH.