Central effects of insulin and IGF1 in diabetic neuropathy

Abstract

Este estudo avaliou se o tratamento de ratos diabéticos induzidos com estreptozotocina, com insulina ou factor de crescimento derivado da insulina (IGF1), em doses que não revertem a hiperglicemia, afectam os sinais comportamentais da neuropatia diabética e a ativação neuronal na medula espinhal. Foi também avaliada a participação de algumas das principais áreas do tronco cerebral (VLPAG), envolvidas na modulação descendente da dor. Uma semana após a indução da diabetes, foi iniciado o tratamento dos animais, 3 vezes por semana durante 3 semanas, com soro fisiológico, insulina (2 IU) ou IGF1 (2,5 mg / Kg). O tratamento com insulina ou IGF1 preveniu sinais comportamentais de neuropatia diabética, denominada alodínia mecânica. A avaliação comportamental dos animais através do teste de formol evidenciou que, quer a insulina quer o IGF1, previnem a elevada frequência de espasmos observados nos ratos diabéticos, para valores semelhantes aos dos controlos. Quanto à activação nociceptiva da expressão de c-fos no corno dorsal da medula espinal, esta foi inibida por ambos os tratamentos. A melhoria das acções comportamentais e da activação nociceptiva dos neurónios espinhais mediada pelo tratamento com IGF1 é susceptível de ser devida aos efeitos na modulação dolorosa descendente proveniente do tronco cerebral, mediada pela serotonina e noradrenalina. Ratos diabéticos apresentaram elevados números de neurónios imunorreactivos para TpH (marcador de neurónios serotoninérgicos) no RVM, ou para TH (marcador de neurónios noradrenérgicos) no núcleo celular noradrenérgico A5 (pontine). Estes números foram normalizados para níveis controlo, mas apenas quando tratados com IGF1, uma vez que a insulina não afecta estes parâmetros. Observou-se que os níveis de serotonina e noradrenalina na medula espinhal estavam aumentados, bem como os ratos tratados com insulina. Estes resultados evidenciaram que a insulina e o IGF1 possuem diferentes efeitos no sistema nervoso, sendo que os efeitos centrais devem-se essencialmente ao IGF1.

This study evaluates if the treatment of Streptozotocin-induced diabetic rats with insulin or insulin growth factor 1 (IGF1), in doses that do not reverse hyperglicemia, affect behavioural signs of diabetic neuropathy and neuronal activation at the spinal cord. The participation of main brainstem areas involved in descending modulation of pain was also evaluated (VLPAG). One week after diabetes induction, the animals were injected, 3 times per week, with saline, insulin (2 IU) or IGF1 (2.5 mg/Kg) during 3 weeks. Treatment with insulin or IGF1 prevented behavioural signs of diabetic neuropathy, namely mechanical allodynia. Behavioural evaluation of the animals by the formalin test showed that insulin and IGF1 strongly prevented the higher frequency of flinching behavior to values similar to controls. Nociceptive activation of c-fos expression induced by formalin at the spinal dorsal horn was inhibited by both treatments. The improvement of behavioural actions and nociceptive activation of spinal neurons mediated by IGF1 treatment are likely to be due to effects in descending pain modulation from the brainstem, mediated by serotonin and noradrenaline. Diabetic rats presented higher numbers of neurons immunoreactive for TpH (marker of serotoninergic neurons) at the rostroventromedial medulla or for TH (marker of noradrenergic neurons) at the pontine A5 noradrenergic cell group. These numbers were normalized to control levels only after IGF1 treatment, but not after insulin. The levels of serotonin and noradrenaline at the spinal cord were increased in non treateddiabetic rats and insulin treated-rats. These results show that insulin and IGF1 appear to have different effects on the nervous system, with more central effects being ascribed to IGF1.