Receptor Tyrosine Kinases interactions in human cancers

Abstract

Objectivos: Os receptores tirosina cinase MET, ErbB-2 e EGFR foram identificados como tendo um papel importante no desenvolvimento e progressão de cancro. O objectivo deste estudo foi determinar a expressão e procurar interacções dos receptores MET, ErbB-2 e EGFR em linhas celulares de carcinomas de tiróide e mama, e em tumores mamários. Métodos: Neste estudo a expressão e interacções dos receptores MET, ErbB-2 e EGFR foi determinada em duas linhas celulares de carcinoma da tiróide (TPC-1 e 8505C) e em duas linhas celulares de carcinomas da mama (MDAMB- 231 e SkBr3). A expressão de MET foi também estudada, por Imunohistoquímica, numa serie de 219 carcinomas invasivos da mama, em microarrays, com um acompanhamento dos pacientes de 13 anos. Resultados: Observámos que MET, ErbB-2 e EGFR são expressos em todas as linhas de tiróide e mama, e observámos também interacções entre MET e ErbB-2. Na série de tumores mamários a expressão de MET foi significativamente relacionada com factores de prognóstico bem estabelecidos como ErbB-2, receptor de estrogénio, grau histológico e subtipos moleculares, sendo também significativamente associada com a diminuição da sobrevida das pacientes. Por análise multivariada MET demonstrou ter um valor prognóstico independente. Conclusões: O nosso estudo sugere que a comunicação entre MET e ErbB-2 pode ter um importante impacto clínico-patológico e que merece uma futura investigação, nomeadamente ao nível do desenvolvimento de novas terapêuticas.

ABSTRACT: Aims: Receptor tyrosine kinases (RTKs) MET, ErbB-2 and EGFR have been identified to play an important role in cancer development and progression. Our aim was to determine MET, ErbB-2 and EGFR expression and search for their interactions in thyroid and breast carcinoma-derived cell lines and human breast tumours. Methods: We have studied the RTKs expression and interactions in two thyroid carcinoma-derived cell lines (TPC-1 and 8505C) and in two breast carcinomaderived cell lines (MDA-MB-231 and SkBr3). We have also studied, by Immunohistochemistry, MET expression on a series of 219 invasive breast carcinomas with 13-year disease follow, using tissue-microarray. Results: We observed that MET, ErbB2 and EGFR were expressed in both thyroid and breast cell lines, and we found physical interactions between MET and ErbB2. In the series of breast tumours, MET expression was significative correlated with established prognostic factors such ErbB-2, oestrogen receptor (ER), grade and subtype, and was also significatively associated with poor clinical outcome of the patients. By multivariate analysis MET showed to have an independent prognostic value. Conclusions: Our study suggests that the cross-communication between MET, and ErbB-2 may have clinicopathological impact and deserves further analysis namely in the design of novel combined therapeutic approaches.