Importância do gene CARD15 no desenvolvimento de doenças prostáticas

Abstract

A inflamação crónica, sob a forma de prostatites recorrentes, é considerada um factor etiológico das lesões hiperproliferativas precursoras de cancro da próstata. A recente identificação de mecanismos de detecção bacteriana no epitélio prostático evidenciou que as células epiteliais da próstata constituem uma barreira celular primária capaz de reger uma resposta imune contra as bactérias que assolam o lúmen prostático. Estes estudos sugerem, por conseguinte, um paralelismo entre os epitélios prostático e gastrointestinal, sendo que este último apresenta uma família de receptores intracelulares Nodlike, ainda não identificados no tracto urogenital, que actuam sinergisticamente com os receptores Toll-like, afim de optimizar a resposta imunológica contra os agentes bacterianos. Sendo plausível que também as células do tracto genitourinário expressem receptores da família Nod-like, e sabendo-se que a cooperação referida é particularmente relevante entre o Nod2 e o TLR4, o presente estudo pretende avaliar a expressão do gene CARD15 (gene que codifica a proteína Nod2) em linhas celulares epiteliais da próstata normais e tumorais. Não obstante, este estudo visa igualmente identificar a distribuição genotípica do polimorfismo +2104C→T do gene CARD15, previamente descrito como amplificador da resposta inflamatória, em doentes com hiperplasia benigna da próstata, com prostatite e com cancro da próstata. Motivos de ordem técnica impossibilitaram, porém, a identificação da expressão da proteína Nod2 nas linhas celulares de próstata. Contudo, o estudo de epidemiologia molecular evidenciou, após análise de 253 homens submetidos a biópsia prostática, uma associação com significância estatística entre o polimorfismo +2104C→T e o risco de desenvolver prostatite. Verificouse de igual forma que os portadores do alelo T são diagnosticados com prostatite mais cedo comparativamente aos portadores do alelo C. No que respeita à susceptibilidade para cancro de próstata, não se registou qualquer associação estatisticamente significativa, apesar de se observar uma tendência para essa probabilidade após ajustamento para a idade. Perante os resultados obtidos, a identificação do perfil genotípico do gene CARD15 em indivíduos com doenças prostáticas ganha relevo como biomarcador da susceptibilidade para inflamação e, subsequentemente, para prostatite.

ABSTRACT: Chronic inflammation, as observed in clinical prostatitis, is considered an etiologic factor in hiperproliferative pre-malignant lesions of prostate cancer. The recent finding of a Toll-like bacterial detection mechanisms in prostate demonstrated that prostate epithelial cells constitute a primary cellular barrier, able to orchestrate an immune response against bacteria what reach prostate lumen. These studies support a parallelism between prostatic and gastrointestinal epithelium. These latter epithelial cells express a family of Nodlike intracellular receptors, not identified in genitourinary tract until now, that interact in sinergy with Toll-like receptors to fight bacterial agents. In this context, prostate cells may express these Nod receptors, particularly Nod2. The first objective of this research was to evaluate the CARD15 (gene that codify Nod2 protein) expression in normal and neoplastic prostate epithelial cells in vitro, to elucidate the mechanism of bacterial recognition used by this tissue. The second goal was identify the genotypic distribution of +2104C→T polymorphism of CARD15 gene, previously described as a promoter of inflammatory response, in patients with prostate benign hyperplasia, prostatitis and prostate cancer. Technical reasons have restrained our purpose to perform in vitro experiments, consequently, we have no results concerning Nod2 expression. However, molecular epidemiology studies indicated, after analysis of 253 men submitted to prostatic biopsy, a statistical significant association between the polymorphism above mentioned and risk to develop prostatitis. Moreover, we observed an earlier onset of chronic prostatitis in T allele carriers (p=0,006). Concerning susceptibility, we found lack of association of +2104C→T polymorphism with prostate cancer, although we found a trend after age adjustment. These results, suggest that genotype profiling of CARD15 gene may be a key biomarker of inflammation and, subsequently, prostatitis susceptibility.