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http://hdl.handle.net/10773/7388
Título: | Abnormal protein phosphorylation in Alzheimer's disease |
Outros títulos: | Fosforilação anormal de proteínas na doença de Alzheimer |
Autor: | Oliveira, Joana Machado de |
Orientador: | Henriques, Ana Gabriela Silva, Odete da Cruz e |
Palavras-chave: | Biomedicina Doença de Alzheimer Proteínas Fosforilação |
Data de Defesa: | 22-Jul-2011 |
Editora: | Universidade de Aveiro |
Resumo: | AD is a neurodegenerative disorder neuropathologically characterized by the
presence of senile plaques, neurofibrillary tangles and synaptic loss. The Aβ
peptide, the major constituent of senile plaques, is a key player in AD pathology
since increased Aβ production and aggregation was associated with
neurotoxicity, activation of inflammatory response, and apoptotic cascades.
These processes are associated with neuronal death, neurodegeneration and
consequently gradual cognitive decline. Altered signal transduction is also
thought to be one of the key aspects in AD pathology. Protein phosphorylation
is recognized as a fundamental mechanism by which the regulation of key
intracellular events is achieved. Several studies have reported abnormal
protein kinase and protein phosphatase activities in AD brains as well as
abnormal phosphorylation levels of APP and Tau proteins. Further,
phosphorylation is one of the mechanisms that regulates APP function and
processing. APP is a phospho-specific protein also described as being
hyperphosphorylated in AD brains.
Due to the key role played by A and abnormal phosphorylation in AD
pathology, the aim of this study was to analyze de Aβ effects on APP
phosphorylation at Thr668 and Tyr682 as well on protein phosphorylation in
general. In this work we could observe an increase in the phosphorylation level
of APP at these specific residues upon Aβ exposure at low concentrations. The
phosphatase involved in dephosphorylating the above mentioned residue
(Thr668) was found to be protein phosphatase 1. Additionally, it was also
observed that both Aβ and APP phosphorylation at Thr668 can regulate APP
interactions. The phosphoproteome was in fact altered in response to Aβ
exposure, and it was shown that proteins involved in fundamental cellular
processes such as gene transcription and intracellular levels of protein kinases
and phosphatases are increased upon Aβ treatment. Taken together these
findings suggest that Aβ plays a role in abnormal protein phosphorylation,
potentially leading to abnormal signaling cascades, and consequently
contributing to AD pathology. A Doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa caracterizada pela presença de placas senis, emaranhados neurofibrilhares e perda sináptica. Aβ, o principal componente das placas senis, tem um papel fundamental na patologia, uma vez que, o aumento da sua produção e agregação está associada a neurotoxicidade, activação da resposta inflamatória e cascatas apoptóticas. Estes processos estão associados à morte neuronal, neurodegeneração e, consequentemente, com o declínio cognitivo gradual. Considera-se também alterações em vias de sinalização celular como um dos aspectos fundamentais da patologia. A fosforilação de proteínas é reconhecida como um mecanismo fundamental capaz de regular eventos intracelulares. Vários estudos têm descrito uma actividade anormal de proteínas cinases e fosfatases em cérebros de doentes, bem como níveis anormais de fosforilação da PPA (Proteína Precursora de Amilóide de Alzheimer), Tau, entre outras proteínas. A fosforilação é um dos mecanismos que regula as funções e processamento da PPA sendo esta uma proteína fosfo-específica descrita como hiperfosforilada nos cérebros de doentes de Alzheimer. Devido à importância do Aβ e aos níveis de fosforilação anormal descritos na DA, os objectivos deste estudo eram a análise dos efeitos do Aβ na fosforilação da PPA, em específico nos resíduos Thr668 e Tyr682, bem como nos níveis de fosforilação geral. Neste trabalho observaram-se níveis aumentados de fosforilação nos resíduos especificados após a exposição ao Aβ sugerindo que este possa estar relacionado com a fosforilação anormal da PPA e, consequentemente, com o processamento desta. O trabalho desenvolvido sugere ainda o envolvimento da proteína fosfatase 1 na desfosforilação da PPA no resíduo Thr668. Adicionalmente, tanto o Aβ como a fosforilação no resíduo Thr668 regulam as interacções da PPA. Análise do fosfoproteoma revelou alterações em resposta ao tratamento com Aβ, estando proteínas envolvidas na transcrição de genes, cinases e fosfatases, aumentadas após o tratamento com Aβ. Todos estes resultados sugerem que o Aβ pode estar relacionado com a fosforilação anormal de proteínas conduzindo a uma sinalização intracelular anormal e consequentemente, contribuindo para a DA. |
Descrição: | Mestrado em Biomedicina Molecular |
URI: | http://hdl.handle.net/10773/7388 |
Aparece nas coleções: | DCM - Dissertações de mestrado UA - Dissertações de mestrado |
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