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http://hdl.handle.net/10773/6861
Title: | The effect of anticancer drugs prodiginines in PP1 in melanoma |
Other Titles: | O efeito das drogas anticancerigenas prodigininas na PP-1 em melanoma |
Author: | Figueiredo, João Daniel Amaral |
Advisor: | Fardilha, Margarida Sâncio da Cruz |
Keywords: | Biomedicina Proteínas Fosforilação |
Defense Date: | 2011 |
Publisher: | Universidade de Aveiro |
Abstract: | Um dos principais mecanismos reguladores da função celular é a fosforilação
de proteínas. É de focar que a fosforilação anormal de proteínas-chave pode estar
associada a várias patologias, incluindo o cancro. Embora já existam muitos estudos
sobre cinases no cancro, o conhecimento sobre as fosfatases que antagonizam a acção
das cinases é muito menos.
A PP1, uma das principais proteínas fosfatase de serina/treonina expressa em
todas as células eucarióticas, está envolvida em vários processos celulares incluindo
apoptosis e ciclo celular. Na realidade, diversos estudos demonstram que a PP1 regula
variadas proteínas que são elementos-chave no processo de tumorigenesis. A AKT,
uma cinase serina/treonina que se encontra desregulada em vários tipos de cancro, é um
factor crucial na progressão e sobrevivência de melanoma.
Prodigiosina, um membro da família de metabolitos secundários tripirrolicos
pigmentados de vermelho, as prodigininas, demonstra propriedades anticancerigenas
em vários tipos de cancro. Na verdade alguns estudos verificaram que a AKT é
desfosforilada pela prodigiosina embora ainda seja desconhecido o mecanismo pelo
qual tal acontece. Dada a importância da AKT na progressão e sobrevivência do
melanoma e a capacidade da PP1 em desfosforilar a AKT é possível que a PP1 esteja
envolvida em tal mecanismo.
Os resultados preliminares demonstraram que a PP1 liga-se a um membro da
família das prodigininas provando a interacção entre estas moléculas. Por outro lado,
ensaios em linhas celulares de melanoma usando tratamentos com prodigiosina e
cantaridina, um inibidor da PP1, demonstraram que a prodigiosina afecta isoformas da
PP1 diferencialmente. Estes resultados sugerem que a prodigiosina actua em duas vias
de sinalização distintas em melanoma, a via da AKT e a da MAPK, uma vez que
alteração nos níveis de PP1α, uma das isoformas da PP1, se correlaciona com a
variação dos níveis de fosforilação da AKT e as mudanças nos níveis da PP1γ com a
variação dos níveis de fosforilação da MAPK.
Com estes resultados propomos um modelo de como a prodigiosina
desfosforila a AKT e como este processo contribui para a indução da morte celular em
células de melanoma. Esperamos que este modelo ajude na compreensão do mecanismo
de acção da prodigiosina bem como no reconhecimento das fosfatases como novos
alvos terapêuticos no tratamento de cancro. Protein phosphorylation is a major regulatory mechanism for cell function. It is noteworthy that several pathologies, including cancer to be associated with abnormal phosphorylation of key proteins. Although many studies have addressed the kinases that are misregulated in cancer, much less is known about the phosphatases that counteract their actions. PP1, a major serine/threonine protein phosphatase that is ubiquitously expressed in all eukaryotic cells, is involved in many cellular processes including apoptosis and cell cycle. In fact, several studies demonstrate that PP1 regulates several proteins that are key elements in the tumorogenesis process. AKT, a serine/threonine kinase that is disregulated in several types of cancer is a crucial factor in melanoma progression and survival. Prodigiosin, a family member of the natural red pigmented tripyrrolic secondary metabolites, prodiginines, show anticancer properties in numerous types of cancer. In fact, some prodigiosin studies demonstrate that AKT is dephosphorylated by prodigiosin by an unknown mechanism. Given the importance of AKT in melanoma progression and survival and the capacity of PP1 to dephosphorylate AKT it is possible that PP1 is involved in this mechanism. Our preliminary results showed that PP1 binds to one member of prodiginine family proving the interaction between these molecules. On the other hand, experiments with melanoma cell lines, using prodigiosin and cantharidin, a PP1 inhibitor, treatments, demonstrate that prodigiosin affect differently PP1 isoforms. These results suggest that prodigiosin acts in a different way in two altered pathways in melanoma, AKT and MAPK, since the alterations in PP1α levels, one of PP1 isoforms, are correlated with the conversion in AKT dephosphorylation and the variations in PP1γ levels with the changes in MAPK dephosphorylation. Given these results we propose a model of how prodigiosin dephosphorylates AKT and how this process contributes to induce cell death in melanoma cells. We expect that this model helps to understand prodigiosin action mechanism as well as acknowledge phosphatases as a therapy target in cancer treatment. |
Description: | Mestrado em Biomedicina Molecular |
URI: | http://hdl.handle.net/10773/6861 |
Appears in Collections: | DCM - Dissertações de mestrado UA - Dissertações de mestrado |
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