What makes a cell responsive to oncogenes?

Abstract

A puzzling feature of cancer development is that distinct cell populations, within a tissue, can respond differently to similar oncogenic signals. This suggests that the mechanisms underlying oncogenic susceptibility may vary between cell types/states. In the Drosophila melanogaster eye imaginal disc, cells in an advanced stage of differentiation are more proliferative in response to oncogenic stimuli than the “naïve” progenitor cells from which they derived. Our goal is to understand what makes a cell responsive to oncogenic signals, using as a model the overexpression of the constitutively active oncogene Yki. Our hypothesis is that the pioneer factor Grh works together with chromatin remodelers to make cells responsive to the activation of the Yki oncogene. To explore how chromatin modulations mediate the oncogenic stimuli response, we used available tools to modulate Grh expression and deplete different chromatin remodelers. We observed that Grh and some chromatin remodelers can modulate de response to oncogenic signals because they showed strong synergy with Yki-induced overgrowth. These indicate that chromatin status is critical for the correct interpretation of oncogenic signals. Additionally, Grh expression levels must be controlled regardless of the cell differentiation state. In the case of modeling by chromatin remodelers, their requirement is distinguished according to the state of cell differentiation. Our data indicate that PcG is more associated with the repression of genes associated with proliferation and, on the other hand, TrxG is more associated with allowing cell differentiation. Grh is necessary, first for proliferation, and later, it becomes essential for differentiation.

Uma característica intrigante do desenvolvimento do cancro é que populações celulares distintas, dentro do mesmo tecido, podem responder de forma diferente a sinais oncogénicos semelhantes. Isso sugere que os mecanismos subjacentes à suscetibilidade oncogénica podem variar entre os tipos/estados celulares. No disco imaginal do olho de Drosophila melanogaster, as células em estados mais avançados de diferenciação são mais proliferativas em resposta a estímulos oncogénicos do que as células progenitoras “ingénuas” das quais derivam. O nosso objetivo é entender o que torna uma célula suscetível a oncogenes, usando como modelo a sobre-expressão do oncogene constitutivamente ativo Yki. A nossa hipótese é que o fator pioneiro Grh atua em conjunto com os remodeladores de cromatina para tornar as células responsivas à ativação do oncogene Yki. Para explorar como é que as modulações de cromatina regulam a resposta a estímulos oncogénicos, usamos ferramentas disponíveis para modular a expressão de Grh e depletar diferentes remodeladores de cromatina. Observamos que Grh e alguns remodeladores de cromatina podem modular a resposta a sinais oncogénicos, uma vez que mostraram forte sinergia com o supercrescimento induzido por Yki, o que sugere que o estado da cromatina é crítico para a correta interpretação dos sinais oncogénicos. Além disso, os níveis de expressão de Grh devem ser controlados independentemente do estado de diferenciação celular. No caso da modelagem realizada pelos remodeladores de cromatina, o seu requerimento é distinto de acordo com o estado de diferenciação celular. Os nossos dados indicam que o PcG está mais associado à repressão de genes associados à proliferação enquanto o TrxG permite a diferenciação celular. Grh é necessário, numa fase mais inicial para a proliferação, e depois, torna-se essencial para a diferenciação.