Prostate cancer radiotherapy resistance: role of epigenetic enzymes

Abstract

Prostate Cancer (PCa) displays one of the major incident rates among men worldwide. Despite low mortality rates, some of these tumours are heterogeneous, acquire aggressive phenotype and might disseminate, becoming resistant to therapy. With regard to therapeutic approaches, radiotherapy is effective as a primary treatment, in the treatment of localized PCa. However, radiation effectiveness decreases in more advanced stages, and within 5 years of follow-up, about 20-40% of patients with high-risk PCa may present tumour recurrence or distant metastasis after radiotherapy. In order to obtain an effective treatment, it is necessary to establish a functional balance between the 5’Rs of Radiobiology that define the patients’ outcome in response to ionizing radiation exposure. After radiotherapy, epigenetic changes at the cellular level, such as chromatin remodeling, affect the expression of several target genes related to cell growth, DNA damage repair and dysregulation of the cell cycle. There is an urgent need to further understand the molecular mechanisms as well as the divergent behaviour of PCa, overcoming the main limitations of current therapies to improve the final clinical patient’ outcomes.

O cancro da próstata (PCa) apresenta uma das maiores taxas de incidência nos homens em todo o mundo. Apesar da baixa taxa de mortalidade, alguns cancros são heterogéneos e adquirem um fenótipo agressivo, podendo disseminar, tornando-se resistentes à terapia. No que diz respeito às abordagens terapêuticas, a radioterapia é eficaz como tratamento primário, no tratamento do cancro da próstata localizado. No entanto, a eficácia da radiação diminui nos estadios mais avançados, e durante 5 anos de acompanhamento, cerca de 20-40% dos pacientes com cancro da próstata de elevado risco podem ter recorrência do cancro ou metástases à distância após a radioterapia. De forma a obter um tratamento eficaz, é necessário estabelecer um equilíbrio funcional entre os 5'Rs da Radiobiologia que definem o resultado dos pacientes em resposta à exposição da radiação ionizante. Após a radioterapia, alterações epigenéticas ao nível celular, como a remodelação da cromatina, afetam a expressão de vários genes-alvo relacionados com o crescimento celular, reparação de danos de DNA e desregulação do ciclo celular. Existe uma necessidade urgente de compreender os mecanismos moleculares, bem como o comportamento divergente do cancro da próstata, superando assim as principais limitações das terapias atuais para melhorar os resultados clínicos finais do doente.