Synthesis of flavonoid-type compounds and sugar-substituted phenolics of pharmacological importance

Abstract

Flavonoids are a large class of secondary metabolites widespread in the Plant Kingdom. These natural organic compounds possess a prominent interest as therapeutic agents. Among the vast range of biological properties of both natural and synthetic derivatives are their antioxidant and anti-inflammatory activities. Among the naturally occurring oxygen containing heterocyclic compounds, flavones (2-arylchromones) assume pronounced importance due to both their spread and diverse abundance as well as their well-known wide range of pharmacological properties. Halogenated derivatives of this privileged structure already proved to display enhanced biological activities and are also valuable frameworks as intermediates in the synthesis of more elaborated compounds, namely through metal cross-coupling reactions. Although several methods have already been developed towards the synthesis of haloflavones, there is still much room for improvement regarding the regioselectivity control of the halogenation process. The chemistry of this scarce group of natural compounds remains, therefore, an interesting challenge to organic chemists. Part of the work described in this thesis was focused on the synthesis of flavonoid-type compounds. Regarding the synthesis of flavones, synthetic pathways towards different substituted patterns of methoxy-, hydroxy- and chloroflavones were studied. The newly synthesised compounds were evaluated for their antioxidant, anti-inflammatory and antidiabetic properties and several of them exhibited remarkable activities including a great potential towards the treatment of type 2 diabetes mellitus. The structure–activity relationship study (SAR) of the prepared compounds was performed. Moreover, it were achieved the stereoselective synthesis of the novel (E,E)-aminoaurone-type compounds, as well as the preparation of different new analogues of iodophenyloxybenzaldeydes and iodoxanthones. Natural occurring phenolic compounds are frequently attached to carbohydrate moieties. The recognized prominent interest on C-glycosyl-substituted phenolic compounds in medicinal chemistry lies on the combination of the distinguishing hydrolytic stability of their C-glycosidic bond and the high hydrophilic character of the carbohydrate unit together with the well-known biological activities of phenolic compounds. Accordingly, the development of general approaches for the synthesis of C-glycosyl phenolic compounds is of great importance. In this thesis the study on the synthesis of C–C sugar-substituted phenolics is also described. The used synthetic strategy was based on the Heck cross coupling of vinylfuranose or vinylpyranose sugar scaffolds with different halophenolic frameworks. This straightforward wide in scope methodology lead to different types of phenolic-sugar hybrid molecules: phenoxybenzaldehyde–, xanthone–, chromone–, (E)-2-styrylchromone–, and (E,E)-aminoaurone-type– sugar hybrids. The unequivocal structural elucidation of all synthesised compounds was performed by 1D and 2D nuclear magnetic resonance experiments and supported by mass spectrometry and by either elemental analysis or high resolution mass spectrometry.

Os flavonoides são uma ampla família de metabolitos secundários ubíquos no Reino Vegetal. Estes compostos orgânicos de ocorrência natural têm sido alvo de grande interesse de estudo devido ao seu reconhecido potencial farmacológico. Entre as suas múltiplas propriedades biológicas destacam-se as atividades antioxidante e anti-inflamatória tanto de derivados naturais como de derivados sintéticos. No universo dos compostos heterocíclicos de oxigénio, as flavonas (2- arilcromonas) assumem especial importância devido à sua abundância, diversidade e amplo leque de propriedades farmacológicas às quais estão associadas. Alguns derivados halogenados desta estrutura molecular tão privilegiada provaram possuir atividades biológicas aprimoradas, sendo ainda valiosos intermediários na síntese de outros compostos orgânicos, nomeadamente mediante reações de acoplamento cruzado. Apesar de existirem vários métodos de síntese de haloflavonas, muito permanece ainda por desvendar relativamente ao controlo da regiosseletividade na halogenação. Parte do trabalho descrito nesta tese centrou-se na síntese de compostos do tipo flavonoide. Foram desenvolvidas novas rotas de síntese para a obtenção de novas flavonas com diferentes padrões de substituição: flavonas metoxiladas, hidroxiladas e cloradas em várias posições do seu esqueleto carbonado. Foi efetuada a avaliação biológica destes compostos assim como o estudo da relação estrutura–atividade (SAR), tendo alguns derivados exibido atividades antioxidante e anti-inflamatória muito satisfatórias e comprovado potencial no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Foram ainda estudadas a síntese estereoesseletiva de novos derivados do tipo (E,E)-aminoaurona e a preparação de novos análogos de iodofeniloxibenzaldeídos e iodoxantonas. Na natureza os compostos fenólicos encontram-se frequentemente associados a unidades de hidratos de carbono. No âmbito da química medicinal, o reconhecido e crescente interesse nos compostos fenólicos C-glicosilados advém da combinação de várias caraterísticas vantajosas a estes inerentes: a distinta estabilidade hidrolítica da ligação C-glicosídica, o elevado caráter hidrofílico proporcionado pelas unidades de açúcar e ainda tudo isto associado à reconhecida importância biológica dos compostos fenólicos. Nesta dissertação é também descrito o estudo efetuado no âmbito da síntese de novos compostos fenólicos substituídos por unidades de açúcar mediante ligações C–C. Para tal, foram preparados derivados vinilados de açúcar (do tipo furanose e piranose) e também derivados halofenólicos do tipo fenoxibenzaldeído, xantona, cromona, (E)-2-estirilcromona e (E,E)- aminoaurona. Tendo como estratégia-chave a reação de acoplamento cruzado de Heck, foi possível a síntese de vários novos derivados fenólicos contendo unidades de açúcar. A elucidação estrutural inequívoca de todos os compostos sintetizados foi efetuada através da espetroscopia de ressonância magnética nuclear 1D e 2D e sustentada pela análise de espetrometria de massa, análise elementar ou espetrometria de massa de alta resolução.