Estudos de halogenação de 5-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis

Abstract

Nas últimas décadas tem-se assistido a um crescente interesse da comunidade científica na procura de compostos biologicamente activos, que resulta da possível utilização desses compostos no tratamento de várias doenças. Os pirazóis constituem uma classe importante de compostos que têm sido alvo de pesquisa na procura de novas moléculas com potencial utilização na indústria farmacêutica. Este trabalho reporta estudos de síntese, caracterização estrutural e de reactividade em reacções de halogenação desta classe de compostos. Numa primeira parte efectuou-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, aplicações biológicas, nomenclatura e métodos clássicos de síntese de pirazóis. Numa segunda parte do trabalho procedeu-se a uma pesquisa intensiva sobre métodos de halogenação de pirazóis. Os 4-halopirazóis constituem intermediários de extremo interesse na síntese de compostos biologicamente activos, e têm sido utilizados em reacções de acoplamento como Suzuki, Heck, Sonogashira, entre outras. Testaram-se diversos métodos de halogenação, em variadas condições reaccionais, com o intuito de obter derivados iodados e bromados dos 5-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis sintetizados. A iodação com iodo em meio alcalino permitiu obter os derivados iodados (E)-5-estiril-3-(2-hidroxifenil)-4-iodo-1H-pirazóis, (E)-5-estiril-3-(2-hidroxi-3,5-diiodofenil)-1H-pirazóis e (E)-5-estiril-3-(2-hidroxi-3-iodofenil)-4-iodo-1H-pirazóis com rendimentos moderados a bons. Os (E)-5-estiril-3-(2-hidroxi-3-iodofenil)-1H-pirazóis, foram obtidos com rendimentos muito baixos. Em relação aos métodos de bromação avaliados, verificou-se que o uso de N-bromossuccinimida em condições clássicas de aquecimento possibilitou a obtenção dos derivados bromados (E)-4-bromo-5-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis, (E)-4-bromo-5-estiril-3-(2-hidroxi-3,5-dibromofenil)-1H-pirazóis e (E)-4-bromo-5-estiril-3-(2-hidroxi-3-bromofenil)-1H-pirazóis com bons rendimentos. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) os quais incluíram a obtenção de espectros de 1H e 13C, e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homo e heteronuclear. Estes estudos foram essenciais no estabelecimento da estereoquímica na maioria dos compostos sintetizados. Os novos produtos sintetizados foram ainda caracterizados por espectrometria de massa.

ABSTRACT: In recent decades it has witnessed a growing in the search one of biologically active compounds due to their possible use for the treatment of several diseases. Pyrazoles are an important class of compounds that have been the main target in the search of new molecules with potential use in the pharmaceutical industry. This thesis reports studies on the synthesis, structural characterization and reactivity in halogenation reactions of this class of compounds. In the first part of this work a brief review of the literature on the natural occurrence, biological applications, nomenclature and classical methods of synthesis of pyrazoles is described. In the second part, an intensive search of methods to perform the halogenations of pyrazoles is carried out. 4-Halopyrazoles are important intermediaries in the synthesis of biologically active compounds, and also have been used in coupling reactions such as Suzuki, Heck, Sonogashira, among other important reactions. Several methods of halogenation were tested in several different conditions in order to obtain iodinated and brominated derivatives of 3-(2-hydroxyphenyl)-5-styryl-1H-pyrazoles. Iodination with iodo and base allowed to get the iodinated derivatives (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-4-iodo-5-styryl-1H-pyrazoles, (E)-3-(2-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-4-iodo-5-styryl-1H-pyrazoles and (E)-3-(2-hydroxy-3-iodophenyl)-4-iodo-5-styryl-1H-pyrazoles with moderate and good yields. (E)-3-(2-hydroxy-3-iodo-phenyl)-5-styryl-1H-pyrazoles were obtained with very low yields. Bromination with N-bromosuccinimide in classical conditions of heating allowed the synthesis of (E)-bromo-3-(2-hydroxyphenyl)-5-styryl-1H-pyrazoles, (E)-bromo-3-(2-hydroxy-3,5-dibromophenyl)-5-styryl-1H-pyrazoles and (E)-bromo-3-(2-hydroxy-3-bromophenyl)-5-styryl-1H-pyrazoles in good yields. All the synthesized compounds were characterized structurally using studies of nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) which included the acquisition of spectra of 1H, 13C, and two-dimensional studies of homonuclear and heteronuclear correlation spectroscopy. These studies were essential in establishing the stereochemistry in most of the compounds synthesized. The new products synthesized were also characterized by mass spectrometry.