Study of sexual dimorphism in heart failure by proteomic analysis of urine

Abstract

Heart failure (HF) is a global epidemic, with increasing prevalence due to the world’s aging population. Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) are two HF types with different prevalence among men and women. Male sex and ischemic heart disease are related with HFrEF, while higher burden of comorbidities, female sex and aging are risk factors of HFpEF. Although sex differences have been described in HF epidemiology, it is still necessary to understand the role that sex plays in the management of HF. Therefore, the purpose of this study is to assess the molecular mechanisms associated with the sexual dimorphism in HF, through GeLC-MS/MS proteomic analysis of urine of patients with HF and control individuals (individuals without HF) (50% of women in all experimental groups). Urine proteomics allowed the identification of three proteins (RBP4, A1BG and ACP2) whose levels was significantly different between men and women with HFrEF. Of these proteins, A1BG and ACP2 appeared upregulated in men, and RBP4 was upregulated in women. The urinary levels of RBP4 might be associated with the higher percentage of women with HFrEF presenting diabetes mellitus. Regarding the comparison of control women with HFrEF women, a significantly higher levels of the S100A9 protein in women with HF emphasized the inflammatory response characteristic of this condition, probably linked with comorbidities. A1BG protein, whose levels was found to be significantly different amongst men and women with HFrEF, also appeared downregulated in HFrEF women when compared with the control group. On the other hand, HFrEF men showed lower levels of NAGLU protein when compared to control men. The positive association of RBP4 and S100A9 proteins in women with HFrEF suggests the presence of an inflammatory condition. However, future studies will be important to validate the results obtained, as well as to increase the sample size, taking into account the comorbidities presented by the participants.

A insuficiência cardíaca (IC) é considerada uma epidemia global, com uma prevalência crescente associada ao envelhecimento da população. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) e a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) são dois tipos de IC com prevalências diferentes em homens e mulheres. O sexo masculino e a doença isquémica do coração estão relacionados com a ICFER, enquanto o elevado número de comorbilidades, o sexo feminino e o envelhecimento são fatores de risco da ICFEP. Embora tenham sido descritas diferenças sexuais na epidemiologia da IC, ainda é necessário entender o papel do sexo no desenvolvimento da doença. Assim, o objetivo desta dissertação foi avaliar os mecanismos moleculares associados ao dimorfismo sexual na IC, através da análise proteómica da urina de pacientes com IC e de indivíduos controlo (indivíduos sem IC) (50% de mulheres em todos os grupos experimentais), usando uma abordagem metodológica GeLC-MS/MS. Três proteínas (RBP4, A1BG e ACP2) apresentaram níveis significativamente diferentes no proteoma da urina entre homens e mulheres com ICFER. A1BG e ACP2 mostraram níveis aumentados nos homens, enquanto que os níveis da proteína RBP4 estavam aumentados nas mulheres. Os níveis aumentados de RBP4 na urina das mulheres podem estar associados ao facto de uma maior percentagem de mulheres com ICFER apresentar diabetes mellitus. Relativamente à comparação das mulheres do grupo controlo com as mulheres com ICFER, verificou-se um aumento significativamente da proteína S100A9 nas mulheres com IC, sugerindo a presença de uma resposta inflamatória característica desta condição, provavelmente associada às comorbilidades. A proteína A1BG, que foi encontrada significativamente diferente entre homens e mulheres com ICFER, foi encontrada diminuída nas mulheres com ICFER em comparação com o grupo controlo feminino. Adicionalmente, os homens com ICFER apresentaram níveis significativamente mais baixos da proteína NAGLU em comparação com o grupo controlo masculino. Em geral, níveis aumentados das proteínas RBP4 e S100A9 nas mulheres com ICFER parecem estar relacionados com uma condição inflamatória. No entanto, no futuro será importante validar os resultados obtidos, bem como aumentar o número de doentes, tendo em consideração as comorbilidades apresentadas.