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dc.contributor.advisorSilva, Vera Lúcia Marques dapt_PT
dc.contributor.advisorSilva, Artur Manuel Soares dapt_PT
dc.contributor.authorGomes, Pedro Miguel Oliveirapt_PT
dc.date.accessioned2020-12-16T17:37:11Z-
dc.date.issued2019-12-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10773/30117-
dc.description.abstractAlzheimer's disease is the most prevalent form of dementia currently affecting 50 million people, with a new case occurring every 3 seconds. Forecasts point to 152 million people by 2050. There are two forms of Alzheimer's disease: familial or sporadic. The main causes of familial form are genetic mutations, while for the sporadic form it is known that oxidative stress plays a key role, being a cause and consequence of the disease, activating signaling pathways that promote the aggregation of Aβ peptides promoting the formation of senile plaques and neurofibrillary aggregates (NFTs) of Tau protein, two hallmarks of Alzheimer's disease. These plaques can be diagnosed by Positron Emission Tomography (PET). PET is a nuclear medicine functional imaging technique which uses a radiopharmaceutical, a compound containing a radionuclide, that emits a positron at the moment of its disintegration, which is detected to form the images of the analysis. This technique has been increasingly used in the diagnosis and monitoring of various diseases. Due to the short half -life of carbon -11, one of the most commonly used radionuclides in diagnosis, it is necessary to develop new radiopharmaceuticals containing longer half -life radionuclid es such as fluorine -18 (18F). Some pyrazoles have been used as radioligands to detect the activity of certain enzymes and the concentration of brain receptors by PET with encouraging results. In addition, pyrazoles are known for their several biological activities, including antioxidant activity. Thus, the first aim of this work was the synthesis of 5(3)-(4 - fluorophen yl) -3(5) -(2 - h ydroxyphen yl) - 1 Hp yrazol e, of ( E ) -5(3) -(4 - fluorost y r yl) -3(5) -(2 - h ydroxyphen yl) - 1 Hp yrazol e and ( E ) - 4 -(4 - fluorost y r yl) -3(5) -(2 - h y droxyphen yl) - 1 Hp yrazol e and evaluation of their antioxidant activity. Based on the obtained results, the ( E ) - 4 - (4 -fluorost y r yl) -3(5) -(2 - h ydroxyphen yl) - 1 Hp yrazole, the most active compound, was selected for transformation into appropriate precursors for labelling with fluorine -18 through nucleophilic aliphatic substitution reactions. The preparation of such precursors involved alkylation reactions of this pyrazole for introduction of 2 - or 6 -carbon alkyl chains with a terminal hydroxy group, followed by tosylation of the hydroxy group. A methodology has also been proposed for the synthesis of precursors of these pyrazoles suitable for fluorine -18 labelling via nucleophilic aromatic substitution reactions. Afterward, studies were conducted to evaluate the effect of the introduction of alkyl chains on the antioxidant activity of these compounds. The study of the antioxidant activity of the synthesized compounds consisted of the evaluation of the scavenging capacity of 2,2' -azino -bis(3 -ethylbenzothiazoline - 6 -sulfonic acid ) (ABTS+•) and nitric oxide (NO • ) radicals . The values obtained were expressed as a function of the concentration of compound that promoted 50% of radical scavenging (IC50) to establish some structure-biological activity relationships. The new obtained compounds were further characterized by mono- ( 1H and 13C) and two-dimensional (HMBC and HSQC) nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy techniques and, whenever possible, by mass spectrometry and high resolution mass spectrometry. The results showed that the synthesized pyrazoles have potential as antioxidant agents, in particular as NO• radical scavengers and that the size of the alkyl chain has an effect on the antioxidant activity. Derivatives containing shorter alkyl chains (2 carbon atoms) were more active. This work led to the preparation of pyrazoles which will be labelled with the 18F radionuclide to be tested in the diagnosis of protein aggregates (senile plaques) in animal models to assess its potential for use in the diagnosis of Alzheimer's disease using positron emission tomographypt_PT
dc.description.abstractA doença de Alzheimer é a mais prevalente forma de demência afetando atualmente 50 milhões de pessoas, ocorrendo um novo caso a cada 3 segundos. As previsões apontam para 152 milhões de pessoas em 2050. Existem duas formas da doença de Alzheimer: familiar ou esporádica. Quanto à forma familiar as suas principais causas são mutações genéticas, já quanto à forma esporádica sabe-se que o stress oxidativo tem um papel muito importante, sendo uma causa e consequência da doença, ativando vias de sinalização que promovem a agregação de péptidos Aβ promovendo a formação de placas senis e agregados neurofibrilares (NFTs) de proteína Tau, duas características da doença de Alzheimer. O diagnóstico destas placas pode ser feito por Tomografia de Emissão de Positrões (PET, derivado da sigla inglesa). PET é um exame imagiológico, usado na medicina nuclear, que utiliza um radiofármaco, composto contendo um radionuclídeo, que emite um positrão no momento da sua desintegração, o qual é detetado para formar as imagens do exame. Esta técnica tem vindo a ser cada vez mais utilizada no diagnóstico e monitorização de várias doenças. Devido ao curto tempo de semi-vida do carbono-11, um dos radionuclídeos mais usados em diagnóstico, é necessário desenvolver novos radiofármacos contendo radioisótopos com maior tempo de semi-vida como o flúor-18 (18F). Alguns pirazóis têm sido usados como radioligandos para detetar a atividade de certas enzimas e a concentração de recetores cerebrais através de PET com resultados encorajadores. Além disso, os pirazóis são conhecidos pelas diversas atividades biológicas que possuem, incluindo atividade antioxidante. Assim, este trabalho teve como primeiro objetivo a síntese, do 5(3)-(4-fluorofenil)-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazol, do (E)-5(3)-(4- fluoroestiril)-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazol e do (E)-4-(4- fluoroestiril)-3(5)-(2-hidroxifenil)-1H-pirazol e a avaliação da sua atividade antioxidante. Com base nos resultados obtidos, foi selecionado o (E)-4-(4-fluoroestiril)-3(5)-(2-hidroxifenil)-1Hpirazol, o composto mais ativo, para transformação em precursores apropriados para a marcação com flúor-18 através de reações de substituição alifática nucleofílica. A preparação desses precursores envolveu reações de alquilação deste pirazol para introdução de cadeias alquílicas de 2 ou 6 átomos de carbono com um grupo hidroxilo terminal, seguido de tosilação do grupo hidroxilo. Foi ainda proposta uma metodologia para a síntese de precursores destes pirazóis apropriados para marcação com flúor18 via reações de substituição aromática nucleofílica. Posteriormente, foram efetuados estudos para avaliar o efeito da introdução das cadeias alquílicas na atividade antioxidante destes compostos. O estudo da atividade antioxidante dos compostos sintetizados consistiu na avaliação da capacidade de captação dos radicais ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS+•) e NO• . Os valores obtidos foram expressos em função da concentração de composto que promoveu 50% de captação dos radicais (IC50) para serem estabelecidas algumas relações estrutura-atividade biológica. Os novos compostos obtidos foram ainda caracterizados por técnicas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) mono- ( 1H e 13C) e bidimensionais (HMBC e HSQC) e, sempre que possível, por espetrometria de massa e espetrometria de massa de alta resolução. Os resultados evidenciaram que os pirazóis sintetizados apresentam potencial como agentes antioxidantes, em particular como captadores do radical NO• e que o tamanho da cadeia alquílica tem efeito na atividade antioxidante. Os derivados contendo cadeias alquílicas mais curtas (2 átomos de carbono) foram mais ativos. Este trabalho conduziu à obtenção de pirazóis que serão marcados com o radionuclídeo 18F para serem testados no diagnóstico de agregados proteicos (placas senis) em modelos animais, com vista a avaliar o seu potencial para utilização no diagnóstico da doença de Alzheimer usando a tomografia de emissão de positrões.pt_PT
dc.language.isoengpt_PT
dc.rightsembargoedAccesspt_PT
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/pt_PT
dc.subjectAlzheimer's diseasept_PT
dc.subjectOxidative stresspt_PT
dc.subjectBeta -amyloidpt_PT
dc.subjectSenile plaques positron emission tomographypt_PT
dc.subjectPyrazolespt_PT
dc.subjectFluorine -18pt_PT
dc.subjectRadiopharmaceuticalspt_PT
dc.titleNew molecules for diagnosis of Alzheimer’s disease by Positron Emission Tomography (PET)pt_PT
dc.title.alternativeNovas moléculas para diagnóstico da doença de Alzheimer por Tomografia de Emissão de Positrõespt_PT
dc.typemasterThesispt_PT
thesis.degree.grantorUniversidade de Aveiropt_PT
dc.date.embargo2021-01-08-
dc.description.masterMestrado em Bioquímicapt_PT
Appears in Collections:DQ - Dissertações de mestrado

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