Development of new anticancer metallodrugs

Abstract

The success of chemotherapy has been achieved with low molecular weight drugs that have been shown to destroy cancer cells or to control their proliferation. However, there are several side effects associated with the use of many of these drugs, mainly due to the fact that they do not have selectivity, acting on both tumor and non-tumor cells. The use of coordinating compounds (metallo-pharmaceuticals) for anticancer therapy began with the use of platinum compounds, which, despite their well-known severe limitations, are still widely used. These disadvantages led to the need to explore new metallo-pharmaceuticals with different transition metals. Diversified metal ions can lead to complexes with different characteristics, such as geometries or reduction potentials. This flexibility makes them attractive for the development of new therapeutic agents. The use of pre-active drugs as ligands is a good example of how metal compounds can alter/enhance the activity of parent drugs. The present work shows the results of the synthesis and characterization of new metallo-pharmaceuticals of different transition metals, the study of their ability to interact with deoxyribonucleic acid (DNA) and bovine albumin (BSA), as well as their anticancer behaviour.This performance was evaluated by in vitro biological assays, in tumoral and normal breast cell lines, which allowed to measure their anti-tumor capacity and selectivity.

O sucesso da quimioterapia tem sido conseguido à base de fármacos de baixo peso molecular que têm demonstrado capacidade para destruir as células cancerígenas ou para controlar a sua proliferação. No entanto, existem vários efeitos secundários associados ao uso de muitos destes fármacos, maioritariamente devido ao facto de não apresentarem seletividade, isto é, tanto atuarem nas células tumorais como nas não tumorais. O uso de compostos de coordenação (metalofármacos) para terapia anticancerígena começou com o uso de compostos de platina, os quais, apesar das suas bem conhecidas severas limitações, continuam ainda a ser muito utilizados. Estas desvantagens levaram à necessidade de explorar novos metalofármacos com diferentes metais de transição. Iões metálicos diversificados podem levar à obtenção de complexos com características diferentes, como por exemplo, no que diz respeito a geometrias ou potenciais de redução. Esta flexibilidade torna-os atraentes para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. O uso de fármacos pré-ativos como ligandos é um bom exemplo de como os compostos metálicos podem alterar/melhorar a atividade dos fármacos parentais. O presente trabalho mostra os resultados da síntese e caracterização de novos metalofármacos de diferentes metais de transição, do estudo da sua capacidade de interação com o ácido desoxirribonucleico (ADN) e com a albumina de origem bovina (BSA), bem como do seu comportamento anticancerígeno. Este desempenho foi avaliado através de ensaios biológicos in vitro, em linhas celulares cancerígenas e normais da mama que permitiram aferir da sua capacidade anti-tumoral e seletividade.