Unraveling the role of peroxisome dynamics in cancer development

Abstract

Peroxisomes are multifunctional and highly dynamic intracellular organelles, essential for human health and development.Over the years, several reports showed a direct association between peroxisomes and different types of cancer. Prostate cancer (PCa) displays an exclusive metabolic profile. In contrast with most cancer cells, that use glucose as main energy source, PCa in early stages consumes low rates of glucose and the lipids are the main energy source, being β-oxidation pointed as the dominant bioenergetic pathway in PCa cells. The monocarboxylate transporter 2 (MCT2), a membrane transporter typically associated with glucose metabolism, was shown to be overexpressed and mislocalized in PCa tissues. The aim of this work was to understand the role of MCT2 in PCa. Our results demonstrate that MCT2 localizes at the peroxisomal membranes in PCa cells and suggest a possible role for peroxisome-related mechanisms in prostate malignant transformation, likely associated with increased β-oxidation rates. We have also shown that PCa takes advantage of the peroxisomal membrane transport machinery to target MCT2 to peroxisomes. Furthermore, the important role of this organelle in the early stages of PCa is supported by the observations of increased import of peroxisomal matrix and membrane proteins to potentiate their metabolic capacity, as well as the increased transport of branched fatty acids and their degradation for energy production. Our data clearly show that MCT2 is directly associated with changes in peroxisomal morphology and number in PCa. Furthermore, our results showed that MCT2 promotes PCa migration and proliferation and, remarkably, that MCT2’s peroxisomal localization is essential for PCa proliferation. Moreover, our results indicate that MCT2 is localized at peroxisomes in liver and cervix cancer, suggesting a putative role in these cancers. Altogether, our results highlight the importance of the interplay between peroxisomes and MCT2 in PCa, exposing a range of possible targets for its therapy.

Os peroxissomas são organelos intracelulares multifuncionais, dinâmicos e essenciais para a saúde e desenvolvimento humano.Ao longo dos anos, vários estudos têm mostrado uma associação direta entre os peroxissomas e diferentes tipos de cancro. O cancro da próstata (PCa) apresenta um perfil metabólico exclusivo. Em contraste com a maioria das células cancerígenas, que usam glucose com a principal fonte de energia, o PCa, em estadios iniciais, consome pequenas taxas de glucose e os lípidos são a principal fonte de energia, sendo a β-oxidação indicada como a via bioenergética dominante nas células do PCa. O transportador de monocarboxilatos 2 (MCT2), um transportador de membrana tipicamente associado ao metabolismo da glucose, foi mostrado estar sobre-expresso e deslocalizado em tecidos do PCa. O objetivo deste trabalho foi compreender o papel do MCT2 no PCa. Os nossos resultados demonstram que o MCT2 está localizado nas membranas peroxissomais das células do PCa, sugerindo um possível papel nos mecanismos relacionados com o peroxissoma na transformação maligna da próstata, provavelmente associado a um aumento das taxas da β-oxidação. Os nossos resultados também demonstram que o PCa se apodera da maquinaria de transporte membranar peroxissomal para direcionar o MCT2 para os peroxissomas. Além disso, o papel importante deste organelo, nos estadios iniciais do PCa, é suportado pela observação do aumento do importe de proteínas peroxissomais da matriz e da membrana, para potenciar as suas capacidades metabólicas, assim como pela observação do aumento do transporte de ácidos gordos ramificados e sua degradação para a produção de energia. Os nossos dados claramente mostram que o MCT2 está diretamente associado com as alterações da morfologia e número dos peroxissomas no PCa. Para além disso, os nossos resultados demonstram que o MCT2 promove a migração e proliferação do PCa e que, notavelmente, a localização peroxissomal do MCT2 é essencial para a proliferação do PCa. Os nossos resultados também indicam que o MCT2 está localizado nos peroxissomas do cancro do fígado e do colo do útero, sugerindo um possível papel nestes cancros. De um modo geral, os nossos resultados realçam a importância da interação entre os peroxissomas e o MCT2 no PCa e abrem um leque de possíveis alvos para a sua terapia.